I dati definitivi dello studio SAVE-MORE su anakinra per COVID-19 dimostrano che il trattamento, aggiunto allo standard di cura (SOC), riduce del 55% la mortalità e i ricoveri in terapia intensiva nei pazienti ospedalizzati con insufficienza respiratoria che non richiedono ancora CIPAP o NIV (P/F>150) e che sono a rischio di sviluppare insufficienza respiratoria grave (suPAR>6) rispetto al solo SOC.
Il 64% ha fatto registrare un miglioramento complessivo delle condizioni cliniche e oltre il 50% è giunto alla guarigione completa a 28 giorni.
Una somministrazione di anakinra in associazione con lo standard terapeutico attuale al timing corretto nei pazienti individuati tramite dosaggio di suPAR, ha fatto registrare inoltre un beneficio quasi triplo nel prevenire la progressione verso l’insufficienza respiratoria grave (IRG) nei pazienti con COVID-19 ricoverati con prognosi sfavorevole, riducendo il tempo medio alla dimissione dalla terapia intensiva di 4 giorni.
In particolare, il trattamento con anakinra ha aumentato il numero di dimissioni dall’ospedale senza evidenza di infezione da COVID-19, con un numero di pazienti potenzialmente in guarigione completa superiore di 2,8 volte rispetto a quelli trattati con standard terapeutico e placebo.
I risultati, presentati da Swedish Orphan Biovitrum (Sobi™) (che ha supportato lo studio) e dall’Istituto Ellenico per lo Studio della Sepsi (che l’ha sponsorizzato e condotto), sono stati resi noti su MedRxiv (Early Anakinra Treatment for COVID-19 Guided by Urokinase Plasminogen Receptor) e proposti per la pubblicazione su rivista a revisione paritaria.
Studio SAVE-MORE su anakinra per COVID-19
SAVE-MORE è il primo studio cardine randomizzato e controllato condotto su un ampio bacino di pazienti ospedalizzati (circa 600 tra Italia e Grecia) e volto in modo specifico a valutare i pazienti COVID-19 a rischio di progressione verso l’insufficienza respiratoria grave (IRG) prima del ricovero in terapia intensiva e a dimostrare il beneficio di un intervento tempestivo per prevenire l’aggravamento della malattia e i decessi.
La sperimentazione ha valutato la risposta nei pazienti con polmonite moderata o grave, individuando quelli a rischio di sviluppare una IRG attraverso la misurazione della concentrazione del suPAR (recettore dell’attivatore del plasminogeno urochinasi solubile), un biomarcatore del plasma che funge da strumento prognostico per l’attivazione immunitaria precoce. SuPAR è stato già associato a una prognosi sfavorevole in diverse condizioni. I trattamenti standard somministrati in associazione erano simili per i due bracci e includevano desametasone, anticoagulanti e remdesivir.
L’uso di suPAR permette di stratificare i pazienti per rischio di progressione sulla base di un dato bioumorale oggettivo anziché un mero giudizio clinico.
Lo studio ha soddisfatto tutti gli endpoint.
L’analisi dell’end point primario, la scala comparativa di progressione clinica a 11 punti dell’OMS (CPS), ha misurato la malattia del paziente tracciando i progressi attraverso il sistema sanitario.
Risultati dello studio SAVE-MORE su anakinra per COVID-19
Al giorno 28, lo stato clinico complessivo è migliorato significativamente nei pazienti con polmonite COVID grave suscettibile di progredire verso la IRG che ricevevano SOC più anakinra rispetto ai pazienti che ricevevano SOC più placebo (Odds Ratio 0,36, p<0,0001).
Per lo stesso gruppo di pazienti trattati con anakinra ci sono state riduzioni nel numero di pazienti che sono progrediti verso la IRG o la morte (Odds Ratio 0,46, p<0,01), così come un aumento del numero di pazienti che sono stati dimessi dall’ospedale senza evidenza di infezione da COVID-19 (Odds Ratio 0,36, p<0,0001).
Anche la mortalità a 28 giorni è stata inferiore del 55% tra pazienti nel braccio con SoC e anakinra.
I cambiamenti positivi nel miglioramento complessivo e la riduzione della progressione verso la IRG o la morte erano evidenti al 14° giorno.
Nello studio SAVE-MORE, l’incidenza degli eventi avversi gravi dovuti al trattamento (TEAEs) è stata inferiore nei pazienti trattati con anakinra e SOC rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo SOC. L’incidenza di TEAEs non gravi era simile in entrambi i gruppi di trattamento. Nessun evento avverso ha comportato la sospensione del trattamento con anakinra.
Anakinra ha diminuito anche la deviazione dal protocollo.
Osservazioni di alcuni rappresentati di centri inclusi nello studio SAVE-MORE su anakinra per COVID-19
Massimo Fantoni, infettivologo e primario Covid 2 del Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma spiega:
«Uno degli aspetti decisivi nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID-19 è il posizionamento esatto dei pochi farmaci che abbiamo a disposizione. Questi sono rappresentati da immunomodulanti, cortisone, antinfiammatori e anticoagulanti. I risultati dello studio SAVE-MORE sono molto significativi e danno un contributo importante in tal senso. I pazienti con livelli elevati del biomarcatore suPAR trattati con anakinra hanno mostrato:
- migliore sopravvivenza,
- riduzione della progressione verso l’insufficienza respiratoria grave,
- riduzione dei tempi di degenza in terapia intensiva».
Emanuele Nicastri, infettivologo e direttore Divisione Malattie Infettive dell’Istituto Spallanzani di Roma, afferma
«Anakinra è il primo farmaco per il quale è possibile personalizzare l’utilizzo sulla risposta del paziente al virus. Per la prima volta, infatti, abbiamo uno strumento estremamente efficace che permette una chiara individualizzazione della terapia su un determinato paziente con quelle caratteristiche e un livello moderato o grave di Covid-19».
Meccanismo d’azione di anakinra nel COVID-19
COVID-19 si caratterizza per una prima fase di replicazione virale alla quale segue in circa il 10% dei casi una fase immunitaria eccessiva. Questa determina l’aggravarsi della malattia con iperinfiammazione. In questi casi, infatti, la risposta mediata dall’immunità innata, quella aspecifica che si attiva nelle fasi precoci di infezione e che non è utile all’eliminazione del virus, resta espressa al massimo ed esaurisce la risposta secondaria senza permettere la diminuzione dell’interleuchina 1.
«La risposta infiammatoria eccessiva all’infezione da COVID-19 è una delle cause principali della progressione della malattia e della mortalità – dichiara il Lead Investigator Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis, professore di Medicina interna e Malattie infettive presso l’Università Nazionale Capodistriana di Atene, presidente della European Shock Society e della European Sepsis Alliance – pertanto vi è urgente necessità di farmaci in grado di incidere sull’iperinfiammazione e impedirne l’evoluzione. I risultati dello studio SAVE-MORE mostrano che il rischio di malattia grave può essere ridotto intervenendo precocemente».
Anakinra infatti si è dimostrata efficace nello spegnere l’infiammazione in modo specifico e non indiscriminato, come invece fa il cortisone.
«L’infezione da COVID-19 può essere grave e portare alla morte a causa di una reazione immunitaria eccessiva, spesso definita tempesta citochinica – precisa Lorenzo Dagna, direttore Unità di Immunologia, Reumatologia e Malattie Rare dell’Ospedale San Raffaele di Milano. – Anakinra è un antagonista del recettore dell’IL-1 α/β. Questa sostanza èda dosare, ma ha già dimostrato inequivocabilmente di giocare un ruolo centrale nell’iperinfiammazione in COVID-19. Bloccando l’IL-1 α/β in fase precoce di malattia si può significativamente ridurre il rischio di evoluzione verso forme gravi di malattia. Ad oggi nessun farmaco ha ricevuto l’approvazione per il trattamento della risposta infiammatoria da COVID-19».
Altre caratteristiche di anakinra
Anakinra è l’analogo di sintesi dell’antagonista recettoriale di IL-1 prodotto naturalmente dall’organismo. Anakinra mostra quindi un ottimo profilo di sicurezza e tollerabilità, già dimostrato anche dal suo largo uso nelle malattie autoinfiammatorie. Ha inoltre una emivita molto breve e ha dimostrato pochi effetti indesiderati anche in persone con infezioni batteriche. Queste caratteristiche rendono anakinra unico nel panorama degli immunosoppressori.
«Oltre un anno fa, nei mesi iniziali della pandemia, il mio gruppo per primo aveva già dimostrato l’efficacia di questo farmaco in un più limitato gruppo di pazienti – aggiunge Lorenzo Degna. – Sono particolarmente soddisfatto dei risultati dello studio attuale che dimostrano in maniera formale la bontà della nostra intuizione e l’efficacia di anakinra in un gruppo più numeroso di pazienti con COVID-19».
Dose efficace di anakinra per COVID-19 e corretto utilizzo
Anakinra è disponibile in siringhe preriempite da 100 mg per somministrazione sottocutanea una volta al giorno. Questa dose è efficace se somministrata nella finestra temporale corretta e cioè in presenza di evidenza di insufficienza respiratoria e segno di infiammazione. Una somministrazione in assenza dei segni considerati nello studio è inutile. Una somministrazione tardiva potrebbe richiedere aumento di dosaggio o vanificare il trattamento.
L’uso di anakinra per COVID-19 è limitato al setting ospedaliero e resterebbe tale anche in caso di approvazione. Eventualmente potrebbe essere proseguito il trattamento a domicilio dopo le dimissioni, ma sempre su indicazione ospedaliera. Emanuele Nicastri sottolinea che non bisogna confondere la maneggevolezza del trattamento con la possibilità di un setting assistenziale. Attualmente il gruppo dello Spallanzani guidato da Nicastri prevede un uso off-label cioè limitato al consenso informato e all’autorizzazione da parte della direzione sanitaria.
Potenziale impatto economico sul sistema sanitario dell’uso di anakinra nel trattamento di pazienti ricoverati per COVID-19
«L’utilizzo di anakinra nel setting di pazienti dello Studio SAVE-MORE può rappresentare un notevole vantaggio per il sistema sanitario nella gestione della pandemia – sottolinea Matteo Bassetti, direttore Clinica Malattie Infettive, Ospedale Policlinico San Martino di Genova. – I dati a 28 giorni dimostrano infatti una riduzione di ospedalizzazione (4 giorni in meno) e un concreto risparmio nel carico gestionale che le terapie intensive hanno ripetutamente vissuto in questi mesi complicati».
