Janssen ha presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 i risultati preliminari dello studio CHRYSALIS su amivantamab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Mostrano che il trattamento con amivantamab in combinazione con lazertinib ha indotto una durata mediana della risposta (DOR) di 9,6 mesi in pazienti con NSCLC EGFR-mutato con delezione dell’esone 19 o mutazione L858R, naïve alla chemioterapia nei quali la malattia era progredita dopo il trattamento con osimertinib.
Lo studio CHRYSALIS su amivantamab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato
CHRYSALIS (NCT02609776) è uno studio di fase 1 in aperto, multicentrico per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia preliminare di amivantamab in monoterapia e in combinazione con lazertinib, in pazienti con NSCLC avanzato con varie mutazioni di EGFR.
Lo studio arruolerà 460 pazienti con NSCLC avanzato.
Lo studio consiste in due parti:
- somministrazione di amivantamab in monoterapia con un incremento graduale della dose di combinazione,
- somministrazione di amivantamab in monoterapia con espansione della dose di combinazione.
Quarantacinque pazienti sono stati trattati con 1050 mg di amivantamab (se di peso <80 kg) o 1400 mg (se di peso ≥80 kg) in combinazione con 240 mg di lazertinib.
Risultati dello studio CHRYSALIS
Il 36% (intervallo di confidenza al 95% [CI], 22-51) ha mostrato una risposta confermata (CR), di cui 1 risposta completa e 15 risposte parziali (PR); la DOR mediana è stata di 9,6 mesi (95% CI: 5,3-non raggiunto); la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) di 4,9 mesi (95% CI, 3,7-9,5) e il tasso di beneficio clinico (CBR) del 64% (95% CI, 49-78).
Byoung Chul Cho, M.D., Ph.D., Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine di Seul, e ricercatore principale dello studio CHRYSALIS sottolinea che i risultati nella coorte trattata con amivantamab in combinazione con lazertinib suggeriscono la possibilità di identificare proprio quei pazienti che con maggiori probabilità possono rispondere positivamente a questa terapia.
Grazie, infatti, alla caratterizzazione tramite test genetico del DNA tumorale circolante e biopsia del tessuto tumorale, nel corso dello studio si è identificato il meccanismo o i meccanismi di resistenza a osimertinib per ciascuno dei 45 casi.
Diciassette, che mostravano resistenza EGFR e/o MET mediata, sottoposti a terapia di combinazione amivantamab più lazertinib, hanno evidenziato:
- tasso di risposta globale (ORR) del 47%,
- DOR mediana di 10,4 mesi,
- CBR dell’82%,
- sopravvivenza mediana libera da progressione di 6,7 mesi.
Dei rimanenti 28 pazienti che non mostravano resistenza EGFR e/o MET mediata, il 29% ha ottenuto una risposta tumorale confermata. Tra questi, 18 mostravano meccanismi di resistenza sconosciuti e 10 meccanismi di resistenza non-EGFR/MET.
Lo studio ha anche esaminato 20 pazienti che avevano tessuto tumorale sufficiente per una colorazione immunoistochimica (IHC) al fine dell’analisi dell’espressione di EGFR e MET. Di dieci pazienti che presentavano una elevata espressione di EGFR e MET all’immunoistochimica, il 90% ha risposto alla terapia.
Prossimi sviluppi
Janssen ha in programma di convalidare il Next Generation Sequencing (NGS) e i biomarcatori basati su IHC per identificare i pazienti con maggiori probabilità di risposta alla combinazione di amivantamab con lazertinib.
Questi pazienti andranno a costituire una coorte dello studio di fase 1/1b CHRYSALIS-2 (NCT04077463), disegnato per indagare ulteriormente il potenziale di questa terapia di combinazione in pazienti che sono progrediti dopo un trattamento con osimertinib e chemioterapia.
Lo studio di Fase 3 MARIPOSA (NCT04487080) valuterà invece la combinazione di amivantamab e lazertinib vs osimertinib in pazienti con NSCLC avanzato EGFR-mutato non trattato.
Dati di sicurezza dello studio CHRYSALIS su amivantamab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
Gli eventi avversi (AE) più comuni rilevati nello studio CHRYSALIS sono stati prevalentemente di grado 1-2 e hanno compreso:
- reazioni infusionali (78%),
- rash (dermatite acneiforme, 51% + rash, 27%),
- paronichia (49%).
Il 16% dei pazienti inoltre ha sviluppato AE di grado ≥3 legati al trattamento. Infine, è stato necessario interrompere il trattamento nel 4% dei pazienti e ridurre la dose nel 18%.
Confronto tra amivantamab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato e altre terapie
Ad ASCO 2021, inoltre, sono stati presentati anche i risultati di un’analisi condotta su pazienti con NSCLC EGFR-mutato con inserzione dell’esone 20 con recidiva dopo chemioterapia a base di platino, in cui si è effettuato un confronto indiretto, sulla base di database statunitensi, tra diversi trattamenti correnti. Ne è emerso che i pazienti trattati con amivantamab in monoterapia avevano una sopravvivenza complessiva (OS) superiore di 10 mesi rispetto ai pazienti trattati con terapie già in uso, come gli inibitori del checkpoint immunitario, gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e le mono-chemioterapie. (Abstract #9052).
Infine, uno studio indipendente su dati francesi del database Epidemiological Strategy and Medical Economics (ESME), mostra che la prognosi per i pazienti con NSCLC EGFR-mutato con inserzione dell’esone 20 sembra essere peggiore rispetto a quella dei pazienti che presentano mutazioni più comuni di EGFR, come le delezioni dell’esone 19 e la mutazione L858R. (Abstract #9062).
Amivantamab
Amivantamab è un anticorpo bispecifico per EGFR-MET completamente umano in fase di studio. Ha un’attività mediata da immunità cellulare che agisce sulle mutazioni attivanti e di resistenza di EGFR nonché sulle vie di attivazione di MET.
Amivantamab è in fase di studio come monoterapia in pazienti con inserzione dell’esone 20 di EGFR. È in fase di studio anche in combinazione con lazertinib per pazienti adulti con NSCLC avanzato.
Janssen ha presentato domande di autorizzazione negli Stati Uniti e in Europa per l’approvazione di amivantamab per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico EGFR-mutato con inserzione dell’esone 20 con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia a base di platino.
Altri studi su amivantamab
Amivantamab è in corso di valutazione anche nello studio di fase 3 PAPILLON (NCT04538664) che lo valuta in combinazione con carboplatino-pemetrexed per pazienti con NSCLC EGFR-mutato avanzato o metastatico con inserzione dell’esone 20, e nello studio di fase 1 PALOMA (NCT04606381), che valuta la fattibilità della somministrazione sottocutanea (SC) di amivantamab sulla base della sicurezza e della farmacocinetica e ne determina dose e regime.
Lazertinib
Lazertinib è un EGFR-TKI orale di terza generazione. Attraversa la barriera emato-encefalica e agisce sia sulla mutazione T790M sia sulle mutazioni attivanti di EGFR, senza colpire l’EGFR wild-type.
Nel 2018, Janssen Biotech ha stipulato un contratto di licenza e collaborazione con Yuhan Corporation per lo sviluppo di lazertinib.
