Janssen ha presentato nuovi dati su teclistamab + daratumumab sc + lenalidomide per il mieloma multiplo recidivato o refrattario (RR) a New Orleans durante il congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) 2022.
Si tratta dei risultati iniziali dello studio di fase 1b MajesTEC-2 che
- dimostrano l’attività clinica del triplice regime di immunoterapia,
- suggeriscono un profilo di sicurezza gestibile,
- mostrano una risposta parziale molto buona o superiore raggiunta dal 90,3% dei pazienti coinvolti nello studio.
Teclistamab, anticorpo bispecifico anti-BCMA
Teclistamab è un anticorpo bispecifico, somministrato per via sottocutanea, che reindirizza le cellule T sulle plasmacellule di mieloma. Ha come bersaglio sia l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) sia il CD3 per attivare l’attività antitumorale del sistema immunitario del paziente stesso.
Teclistamab è in fase di sperimentazione in diversi studi sia in monoterapia sia in combinazione con altre molecole.
È stato approvato dalla Commissione europea ad agosto 2022.
La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio condizionata di teclistamab è stata valutata dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) tramite procedura accelerata al fine di garantire un accesso più veloce al farmaco. La scelta è stata supportata anche attraverso la designazione PRIME (PRIority MEdicines), da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). La designazione PRIME offre un’interazione potenziata, un dialogo anticipato per ottimizzare i progetti di sviluppo del farmaco e velocizza la valutazione di progressi scientifici avanzati che mirano a bisogni ancora insoddisfatti.
Daratumumab e daratumumab SC
Daratumumab è un anticorpo che ha come bersaglio il CD38.
È stato approvato in otto indicazioni per il mieloma multiplo, tre delle quali sono in prima linea, compresi i pazienti di nuova diagnosi idonei e non idonei al trapianto.
Nell’agosto 2012, Janssen e Genmab A/S hanno stipulato un accordo a livello mondiale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab. Dal momento del lancio, si stima che circa 190.000 pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo.
Daratumumab SC è l’unico anticorpo anti-CD38 autorizzato per essere somministrato sottocute per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo. Daratumumab SC è formulato in combinazione con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20), la tecnologia di rilascio dei farmaci ENHANZE® della Halozyme.
Il CD38 è una proteina di superficie altamente espressa nelle cellule con mieloma multiplo, indipendentemente dallo stato di avanzamento della malattia.
Daratumumab SC si lega al CD38 e induce la morte delle cellule tumorali.
I risultati di otto studi clinici di fase 3, per il trattamento del mieloma multiplo in prima linea e in recidiva, hanno dimostrato che i regimi a base daratumumab hanno portato ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e/o della sopravvivenza globale.
Lo studio MajesTEC-2 su teclistamab + daratumumab sc + lenalidomide per il mieloma multiplo RR
MajesTEC-2 (NCT04722146) è uno studio multi-coorte di fase 1b. Ha l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di teclistamab in combinazione con altre terapie antitumorali in adulti con mieloma multiplo.
I nuovi dati fanno riferimento a una coorte dello studio che ha analizzato teclistamab in combinazione con la formulazione sottocutanea (SC) di daratumumab e con lenalidomide.
L’obiettivo primario di questa specifica coorte è comprendere se gli effetti immunomodulanti di daratumumab SC e di lenalidomide possano potenziare la funzione di teclistamab, portando eventualmente ad una maggiore attività anti-mieloma in una popolazione più ampia di pazienti rispetto a quella indicata ad oggi.
Nella coorte di studio presentata, erano eleggibili al trattamento i pazienti che avevano ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante.
I pazienti (n=32) hanno ricevuto dosi settimanali di teclistamab (0,72 mg/kg o 1,5 mg/kg, con incremento del dosaggio), in aggiunta alla quantità approvata di daratumumab SC 1800 mg e lenalidomide 25 mg.
Le risposte sono state valutate dallo sperimentatore in base ai criteri dell’International Myeloma Working Group e gli effetti collaterali sono stati valutati in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, ad eccezione della CRS e della sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), che sono state classificate in base alle linee guida dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
Risultati di efficacia dello studio MajesTEC-2
Una risposta parziale molto buona (VGPR) o superiore è stata raggiunta dal 90,3% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, che avessero ricevuto da una a tre linee di terapie precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante, con un miglioramento delle risposte nel tempo.
Ad un follow-up mediano di 8,4 mesi (range, 1,1 – 12,9):
- tasso di risposta globale (ORR): 93,5%,
- risposta parziale molto buona: 90,3%
- risposta completa (CR) o migliore: 54,8%
- tempo mediano alla risposta: un mese (range, 0.7 – 3,3)
- tempo mediano alla risposta completa (CR) o migliore: tre mesi (range, 1,0 – 10,4).
Al cut-off dei dati, l’80,6% dei pazienti è rimasto libero da progressione e ancora in trattamento.
Le risposte sono rimaste profonde nel tempo e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta.
Risultati di sicurezza dello studio MajesTEC-2
Secondo i risultati, il regime di immunoterapia ha dimostrato un profilo di sicurezza gestibile, senza segnalazioni di sicurezza inaspettate.
Gli eventi avversi (AE) ematologici più frequenti osservati nello studio includono:
- neutropenia (84,4% di ogni grado, 78,1% di grado 3/4)
- trombocitopenia (25% di ogni grado, 15,6% di grado 3/4).
L’evento avverso (AE) non ematologico più frequente è stata la sindrome da rilascio da citochine (CRS) (81,3%, tutti di grado 1/2); il 97% degli eventi correlati a CRS si sono verificati durante il ciclo 1.
Altri eventi avversi non ematologici includono:
- spossatezza (46,9% di ogni grado, 6,3% di grado 3/4),
- diarrea (46,9% di ogni grado, nessuna di grado 3/4),
- tosse (40,6% di ogni grado, 3,1% di grado 3/4),
- Covid-19 (37,5% di ogni grado, 12,5% di grado 3/4),
- insonnia (37,5% di ogni grado, 3,1% di grado 3/4),
- ipofosfatemia (31,3% di ogni grado, 6,3% di grado 3/4),
- piressia (31,3% di ogni grado, 3,1% di grado 3/4),
- infezione del tratto respiratorio superiore (31,3% di ogni grado, nessuno di grado 3/4),
- nausea (31,3% di ogni grado, nessuno di grado 3/4),
- aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) (28,1% di ogni grado, 9,4% di grado 3/4),
- polmonite (25% di ogni grado, 15% di grado 3/4).
Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa dell’insorgere dell’infezione da Covid-19, ritenuta tuttavia non correlata allo studio da parte dello sperimentatore.
Tra i pazienti arruolati nello studio, le infezioni sono state comuni, tuttavia la maggior parte è risultata di basso grado (90,6% di ogni grado, 37,5% di grado 3/4).
