La revisione 2022 dell’EU GMP Annex 1 – Manufacture of Sterile Medicinal Products, pubblicata dalla Commissione Europea il 25 agosto 2022 e pienamente applicabile dal 25 agosto 2023 nell’ambito delle EU Guidelines for Good Manufacturing Practice, rappresenta un aggiornamento strutturale del quadro regolatorio relativo alla produzione di medicinali sterili.
Il documento è destinato ai siti produttivi soggetti a GMP. Tuttavia, l’impostazione metodologica introdotta – basata su un approccio sistemico e risk-based alla prevenzione della contaminazione – offre elementi di riflessione anche per i contesti ospedalieri in cui si effettuano preparazioni asettiche ad alto impatto clinico.
Ambito di applicazione e principi generali
Nello Scope, Annex 1 chiarisce:
This Annex provides guidance for the manufacture of sterile medicinal products.
Il campo di applicazione è quindi la produzione industriale.
Nel Principle, viene ulteriormente specificato:
The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimize risks of microbiological, particulate and pyrogen contamination.
E ancora:
Quality Risk Management (QRM) principles should be applied throughout the lifecycle of the product.
L’integrazione sistematica del Quality Risk Management — in coerenza con ICH Q9 e con il Pharmaceutical Quality System descritto in ICH Q10 — costituisce uno degli elementi qualificanti della revisione.
La sterilità non viene più affrontata esclusivamente come insieme di requisiti tecnici puntuali, ma come risultato di un sistema strutturato di prevenzione e controllo del rischio.
La Contamination Control Strategy (CCS)
Tra le innovazioni più rilevanti vi è l’introduzione esplicita della Contamination Control Strategy (CCS).
Come riportato nella Sezione 2.3:
A Contamination Control Strategy (CCS) should be implemented across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks to medicinal product quality and safety. The combined strategy of the CCS should establish robust assurance of contamination prevention.
La CCS rappresenta un quadro integrato che deve includere:
- progettazione di strutture e attrezzature
- flussi di materiali e personale
- controlli ambientali
- qualifiche e convalide
- formazione e comportamento degli operatori
- gestione delle deviazioni e CAPA.
Non si tratta di un singolo documento, ma di una strategia documentata che rende esplicita la logica di prevenzione della contaminazione, integrata nel Pharmaceutical Quality System.
Processi manuali e rilevanza metodologica
Annex 1 riconosce che la produzione sterile comprende un ampio spettro di processi, inclusi quelli manuali. Nello Scope si legge infatti:
The manufacture of sterile products covers a wide range of […] processes (from highly automated systems to manual processes) and […] packed sizes (single unit to multiple units).
Il documento dedica inoltre specifiche sezioni (es. §9.39–9.40) alla validazione dei processi manuali tramite Aseptic Process Simulation (APS / Media Fill), con frequenze iniziali e periodiche definite per operatore e con simulazioni rappresentative delle condizioni reali di produzione.
Pur rimanendo nell’ambito applicativo delle officine GMP autorizzate, tali indicazioni forniscono un riferimento metodologico rilevante per tutte le attività asettiche caratterizzate da elevata criticità microbiologica.
Il contesto della farmacia ospedaliera
Le farmacie ospedaliere non sono stabilimenti produttivi autorizzati GMP e operano secondo le Norme di Buona Preparazione della Farmacopea Ufficiale Italiana, le linee guida SIFO e gli standard regionali.
Tuttavia, in numerosi contesti operativi – Unità Farmaci Antiblastici (UFA), preparazioni di nutrizione parenterale totale (TPN), ricostituzioni centralizzate di medicinali critici – si affrontano rischi microbiologici con implicazioni cliniche dirette.
In tali ambiti:
- il controllo ambientale è determinante
- la formazione del personale in asepsi è elemento critico
- la documentazione dei processi assume valore di tutela clinica e organizzativa
- la gestione delle deviazioni può avere impatto immediato sulla sicurezza del paziente.
La questione non riguarda l’applicazione formale dell’Annex 1 alla farmacia ospedaliera, bensì l’adozione dei principi metodologici più aggiornati per la prevenzione della contaminazione.
Dalla conformità tecnica alla coerenza sistemica
L’evoluzione del panorama terapeutico – aumento di farmaci biologici, processi più complessi, maggiore sensibilità a contaminazioni microbiologiche o particellari – ha reso necessario un rafforzamento dell’approccio regolatorio nella produzione sterile.
In parallelo, anche in ambito ospedaliero si osserva:
- incremento delle verifiche ispettive e degli audit
- maggiore attenzione alla tracciabilità
- richiesta di documentazione strutturata delle valutazioni di rischio
- integrazione con sistemi di risk management aziendale.
In questo scenario, la capacità di dimostrare razionalità scientifica e coerenza organizzativa nei processi asettici assume rilievo crescente.
L’approccio promosso da Annex 1 – fondato su integrazione, documentazione e revisione periodica della strategia di controllo – può rappresentare un riferimento metodologico per rafforzare la governance interna delle attività sterili.
Spunti metodologici per la farmacia ospedaliera
Pur nel rispetto delle differenze normative tra ambito GMP e contesto ospedaliero, alcuni elementi possono essere considerati utili sul piano organizzativo:
1. Applicare in modo strutturato il Quality Risk Management
– Mappare i flussi di preparazione asettica (UFA, TPN, ricostituzioni).
– Identificare i punti critici di contaminazione.
– Documentare le valutazioni di rischio e le relative misure di controllo.
2. Formalizzare una strategia di controllo della contaminazione (CCS semplificata)
– Integrare ambiente, procedure, monitoraggi e formazione in un documento unico.
– Riesaminare periodicamente la strategia alla luce di deviazioni e dati ambientali.
3. Rafforzare il training comportamentale in asepsi
– Strutturare programmi ricorrenti e documentati.
– Collegare la formazione ai risultati dei monitoraggi ambientali e delle simulazioni.
4. Integrare monitoraggi e sistema CAPA
– Collegare i dati ambientali alla gestione delle non conformità.
– Formalizzare azioni correttive e preventive tracciabili.
Inquadramento professionale
Annex 1 resta un documento destinato alla produzione industriale di medicinali sterili. Tuttavia, l’impostazione sistemica e risk-based introdotta nella revisione 2022 offre un modello organizzativo orientato alla prevenzione, alla documentazione e al miglioramento continuo.
Per le strutture ospedaliere dotate di officine GMP, tali requisiti assumono valenza regolatoria diretta; per le altre realtà, rappresentano un riferimento metodologico di elevato standard.
Per la farmacia ospedaliera, l’attenzione alla contaminazione non rappresenta esclusivamente un requisito tecnico, ma un elemento strutturale della sicurezza terapeutica.
La sterilità, in questo senso, può essere letta come espressione di un sistema organizzativo coerente e documentato, nel quale il farmacista assume un ruolo centrale di garanzia e governo del rischio.
