L’emicrania cronica è la terza malattia più diffusa al mondo: ne soffre il 12% della popolazione. Solo nel nostro Paese questa patologia coinvolge circa otto milioni di persone, in prevalenza donne, rappresentando un’importante causa di disabilità e improduttività e portando con sé considerevoli costi sociali. Numeri che hanno portato all’approvazione, il 14 luglio 2020, della legge 81 che la riconosce come malattia sociale. La sfida attuale è, quindi, quella di contrastarla con successo. Tra le “armi” che si possono mettere in campo, ci sono, da un lato, i farmaci indicati per il trattamento degli attacchi in fase acuta e, dall’altro, le molecole ad azione preventiva.
Dal trattamento dei sintomi alla profilassi
Il trattamento sintomatico ha i seguenti obiettivi:
- azzeramento del dolore entro massimo due ore;
- sollievo dal vomito e dagli altri sintomi concomitanti;
- recupero della funzionalità;
- minimizzazione della disabilità;
- prevenzione di ulteriori attacchi.
Tra i farmaci che si possono impiegare, ci sono varie classi di medicinali, da utilizzare in progressione. Tra questi ci sono analgesici aspecifici in prima linea, triptani in seconda linea, antagonisti del recettore Cgrp (Calcitonin gene-related peptide) in terza.
Gli antagonisti del recettore Cgrp oggi disponibili (rimegepant e ubrogepant, che appartengono al gruppo dei gepanti) sono stati approvati dalla Food and drug administration (Fda), ma non ancora dall’European medicines agency (Ema). Il Cgrp è un vasodilatatore che agisce in risposta a stimoli non del tutto noti e che potrebbe essere coinvolto in processi neurochimici che provocano dolore e infiammazione, entrambi aspetti cardine nella genesi dell’emicrania.
Il trattamento profilattico è, invece, volto alla riduzione della frequenza degli attacchi nei pazienti con sintomatologia importante o nei quali i trattamenti sintomatici non risultano efficaci. La profilassi convenzionale si basa in prevalenza sull’uso di farmaci aspecifici, come beta-bloccanti, ace-inibitori, antiepilettici, tossina botulinica di tipo A. L’avvento degli anticorpi monoclonali anti-Cgrp ha cambiato questo paradigma, spostando l’azione sulle cause che scatenano il dolore emicranico. Queste ultime molecole riducono l’impatto della malattia e la frequenza degli attacchi e sono indicate per i pazienti nei quali i farmaci per il trattamento in acuto non funzionano. Pur essendosi mostrati efficaci anche nella profilassi, i gepanti non sono stati ancora approvati per questa indicazione.
Anti-Cgrp, una rivoluzione nella terapia
Un elemento fondamentale associato all’introduzione in terapia nel nostro Paese degli anticorpi anti-Cgrp è costituito dal passaggio obbligato attraverso i Centri specializzati per la diagnosi. Quest’ultima rappresenta, infatti, uno snodo cruciale, non tanto per la sua complessità, quanto perché offre la possibilità di evitare l’automedicazione nelle persone a rischio.
Galcanezumab, fremanezumab ed eptinezumab (non ancora approvato in Europa) sono gli anticorpi anti-Cgrp a oggi approvati. Le agenzie regolatorie hanno dato il via libera, sia negli Stati Uniti che in Europa, anche a un bloccante dei recettori Cgrp, erenumab. Queste quattro molecole sono anticorpi monoclonali completamente umanizzati anti-Cgrp con una somministrazione sottocutanea a doppio regime (mensile o trimestrale), che negli studi clinici hanno ridotto significativamente il numero di giorni mensili con emicrania, il ricorso agli analgesici assunti e i sintomi correlati alla patologia (nausea, vomito, fotofobia, fonofobia), migliorando di fatto la qualità di vita dei pazienti.
Il primo, grande vantaggio associato all’impiego di questi farmaci è rappresentato dalla ridotta frequenza di somministrazione, che massimizza l’aderenza alla terapia. Il secondo è che queste molecole (tutte iniettabili) possono essere autosomministrate per via sottocutanea, eccetto eptinezumab che richiede un’infusione intravenosa.
Limiti della terapia con anti-Cgrp
Gli anticorpi anti-Cgrp hanno delle controindicazioni. Al pari di altri farmaci indicati per l’emicrania, non possono essere assunti durante la gestazione e l’allattamento. In particolare, a causa della loro emivita piuttosto prolungata, è necessario che il trattamento sia sospeso almeno cinque-sei mesi prima dell’inizio di una gravidanza. In generale, si tratta di medicinali con buoni profili di sicurezza il cui effetto collaterale più frequente è la costipazione.
Il fattore più limitante di queste terapie è il costo, pari a circa 700 euro per somministrazione. Sebbene rappresenti un numero di rilievo, occorre considerare più globalmente l’impatto socio-economico e sanitario dell’emicrania, non solo per i suoi aspetti collettivi, ma anche per le ripercussioni sui singoli individui. Un’indagine realizzata dal Centro di ricerche sulla gestione dell’assistenza sanitaria e sociale (Cergas) dell’Università Bocconi di Milano ha quantificato in 4.352 euro il costo medio annuale sostenuto da ogni paziente. Cifra che si somma a quella sborsata dal Servizio sanitario nazionale per la gestione di questa malattia cronica.
I gepanti: una nuova prospettiva terapeutica?
A quasi un anno dall’approvazione di rimegepant da parte dell’Fda, l’azienda produttrice nel febbraio scorso ha sottoposto all’Ema la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio. «Si tratta della prima richiesta di autorizzazione per un gepante, la classe di “piccole molecole” che basano il proprio meccanismo d’azione sul presupposto che la modulazione farmacologica dell’attività del Cgrp sembra mediare la trasmissione del dolore trigemino vascolare nell’emicrania», spiega Corrado Iacono, farmacologo e dirigente farmacista della segreteria del comitato etico dell’Area vasta Emilia centrale (Avec) per Bologna e Imola. «Il timing per l’ottenimento della raccomandazione da parte del Committee for medicinal products for human use (Chmp) è, quindi, stato avviato e richiede fino a 210 giorni per concludersi. Considerate queste tempistiche, in caso di raccomandazione positiva, è probabile che rimegepant venga autorizzato dalla Commissione europea entro l’ultimo quadrimestre 2021. Sarà, quindi, disponibile in Italia non prima di gennaio 2022».
Prospettive future
Il futuro della profilassi dell’emicrania è scritto nelle molecole ad azione anti-Cgrp. I prossimi obiettivi riguardano il perfezionamento della terapia. Malgrado i differenti schemi terapeutici, potremmo immaginare di passare da un anticorpo anti-Cgrp all’altro in caso di insuccesso della terapia? Lo switch è un’opzione praticata di routine nell’ambito della terapia dell’emicrania: poterlo fare anche per questa classe di medicinali sarebbe un utile supporto. Un altro elemento che la ricerca sta studiando è la possibile sinergia fra farmaci: quale composto offre maggiori vantaggi se addizionato al trattamento? La molecola più studiata, al momento, è la tossina botulinica. In accordo con i dati presentati nel corso dell’American headache society annual meeting 2020, sussistono i presupposti per approfondire anche questo aspetto.
