La terapia con farmaci antiblastici presenta una serie di complessità e comporta responsabilità per il farmacista in sede di allestimento.
Il webinar La terapia con farmaci antiblastici del 20 gennaio organizzato da Sifap e SIFO nell’ambito dell’iniziativa La Galenica continua online e moderato da Davide Zanon (Farmacista S.C. Farmacia e Farmacologia Clinica IRCCS Burlo Garofolo Trieste e Coordinatore Area Galenica SIFO) fa il punto della situazione, richiamando e approfondendo gli aspetti fondamentali.
La terapia antiblastica orale
Emanuela Omodeo Salè, Direttore SOD Farmacia Ospedaliera IEO Milano e membro del Consiglio Direttivo SIFO, apre le presentazioni con un approfondimento sulla terapia antiblastica orale.
La disfagia
Una delle criticità spesso presenti nel paziente affetto da tumore è costituita dalla disfagia, un problema per il quale la galenica può rappresentare una soluzione.
Per mettere a punto una terapia adeguata, occorre verificare alcuni aspetti:
- il grado di disfagia
- la sua durata: se è limitata, infatti, non conviene studiare uno schema di trattamento personalizzato
- la tipologia
- il fatto che il paziente sia alimentato attraverso un sondino
- il tipo di terapia che deve essere somministrata.
Laddove sussiste la possibilità di preparare un galenico, il farmacista si confronta con il medico che deve effettuare la prescrizione.
Si fa presto a dire frantumazione…
La frantumazione è un’attività che non dovrebbe essere eseguita in reparto, ma che deve essere ricondotta alla farmacia.
Prima di procedere alla frantumazione di una forma solida, infatti, occorre effettuare una valutazione della struttura della compressa e dell’eventuale rivestimento presente, della granulometria finale che si intende raggiungere.
È anche necessario comprendere se si rischia di perdere principio attivo durante l’operazione, se è necessario intervenire per mascherare il sapore, se è il farmacista è esposto a un rischio professionale o se esiste un rischio di mucosite per il paziente che assume il farmaco.
Le formulazioni per pazienti allergici o intolleranti
Allergie e intolleranze sono disturbo la cui incidenza in costante aumento costituisce un elemento che può ridurre l’accesso alle cure.
In quest’ottica, uno dei farmaci spesso richiesti dai reparti è il tamoxifene senza lattosio, per il cui allestimento si pongono tuttavia alcune questioni.
È sufficiente sostituire il diluente lattosio con della cellulosa microcristallina?
In questo caso no: occorre anche prestare attenzione alla qualità del principio attivo e alla miscelazione. In particolare è necessario eseguire una convalida del processo per avere la ragionevole certezza di avere raggiunto la corretta uniformità nella miscela.
Il trattamento locale
Spesso i medici richiedono l’allestimento di medicinali di supporto nella gestione del dolore nella terapia orale.
Vengono, a questo scopo, preparati galenici come l’idrogel di morfina (che ha proprietà mucoadesive), la lidocaina viscosa e il collutorio di desametasone per la profilassi della mucosite virale.
La galenica a supporto delle sperimentazioni
Il Decreto Legislativo n. 200 del 2007 definisce in due articoli specifici (l’art.8 e l’art.15) il coinvolgimento della farmacia negli studi clinici.
Gli aspetti contenuti nell’art. 8 sono stati recepiti nel Regolamento 536/2014, mentre quelli contenuti nell’art. 15 sono stati conservati solo in Italia.
Le farmacie ospedaliere sono autorizzate alla produzione di medicinali sperimentali a patto che il farmacista risponda a determinati requisiti, in virtù dei quali può essere ritenuto assimilabile alla QP aziendale.
Esempi di allestimento di farmaci sperimentali
Emanuela Omodeo Salè presenta alcuni esempi di farmaco sperimentale allestiti nella Farmacia Ospedaliera che dirige.
Fra questi, le capsule di fenretinide per un trial di fase 3 per cui erano richieste capsule di dimensioni inferiori e costituite di gelatina rigida rispetto a quelle presenti in commercio e prodotte da Janssen, più grandi e in gelatina molle.
A questo scopo, è stata effettuata una concentrazione degli eccipienti, che ha limitato il volume fino al 70% di quello iniziale, mantenendo invariato il loro rapporto relativo.
È stata inoltre effettuata una valutazione della compatibilità fra involucro e dispersione.
Uno studio farmacocinetico ha mostrato analoga biodisponibilità fra le due forme e ulteriori verifiche hanno mostrato che la stabilità chimica e microbiologica era confermata fino a 18 mesi.
Lo sviluppo della galenica: in quale direzione?
La galenica è un’arte che appartiene al farmacista e dunque destinata a rientrare nel suo bagaglio di competenze e opportunità.
Ma si avverte la necessità di garantire livelli qualitativi più elevati e, in questo senso, l’ambito delle sperimentazioni cliniche offre ottime possibilità di sviluppo.
Per migliorare il livello qualitativo sotto questo profilo è indispensabile lavorare fianco a fianco con altri interlocutori, fra i quali il mondo accademico, secondo modelli di partnership che permettono l’accesso ad una strumentazione tecnologicamente avanzata.
La gestione delle UFA
La gestione delle UFA è l’argomento della presentazione di Riccardo Provasi, Farmacista SC Farmacia Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Trieste.
La gestione dell’UFA include la gestione:
- della struttura dal punto di vista della pulizia e della manutenzione di impianti e locali
- delle attrezzature dal punto di vista del corretto utilizzo, di pulizia e manutenzione, sviluppo e aggiornamento
- del personale, che deve essere formato, addestrato, sicuro, coeso e motivato, numericamente adeguato e performante.
Struttura, attrezzature e personale devono essere in sinergia fra loro.
In secondo luogo, occorre considerare il flusso di lavoro, che prevede una procedura secondo la quale le prescrizioni cliniche effettuate dal medico (in entrata) sono seguite dalla convalida da parte del farmacista di quanto prescritto, dall’esecuzione del foglio di lavoro secondo procedure validate, dalle fasi di allestimento, controlli, riconciliazione del lotto, fino alle preparazioni finali (in uscita), con il rilascio del lotto per l’unità di cura.
La verifica dei controlli
Chi gestisce l’UFA deve anche verificare che siano stati realizzati i numerosi controlli previsti, la cui importanza è legata al fatto che:
- si parla di galenici magistrali, dunque l’errore umano è inevitabile
- le UFA allestiscono prevalentemente prodotti destinati alla somministrazione parenterale, che devono pertanto essere sterili
- sussiste un rischio occupazionale, perché si tratta di sostanze citotossiche
- sussiste un rischio clinico, legato al basso indice terapeutico (pensiamo all’indice terapeutico limitatissimo di sostanze come la vincristina)
- si tratta di farmaci a costo elevato, soprattutto quelli più recenti, che pongono un problema di sostenibilità per il SSN.
A seguito dell’incidente avvenuto nel dicembre 2011 nel quale una donna siciliana affetta da tumore di Hodgkin morta per le conseguenze del sovradosaggio di farmaci antiblastici, il Ministero della Salute ha emesso la Raccomandazione per la prevenzione degli errori in terapia con farmaci antineoplastici (Raccomandazione Ministeriale 14).
Il documento sottolinea tutti i tipi di rischio per ogni fase della lavorazione e spiega quali sono le precauzioni opportune nell’ottica della loro prevenzione. È un sistema di allerta. Questi rischi sono presenti anche nella fase di distribuzione e somministrazione.
Vengono anche individuati i sistemi a tutela del paziente e dell’operatore, precisamente nella centralizzazione della preparazione (a livello dell’UFA) e nella digitalizzazione delle procedure.
Cosa richiede il clinico
Il clinico presenta all’UFA la richiesta (reference) di un farmaco sulla base di protocolli internazionali standardizzati. Le informazioni contenute nella richiesta vengono trascritte inserendo il calcolo preciso delle posologie e la trasformazione delle unità di misura di peso in unità di misura di volume (se si tratta di farmaci in forma liquida). Viene inoltre trasferita l’informazione sull’etichetta.
Tutte queste operazioni sono estremamente delicate: la loro completa informatizzazione consente una riduzione del rischio clinico.
Sulla base della reference emessa dal medico, il farmacista costruisce un protocollo con il supporto di strumenti digitali: verifica le associazioni fra i farmaci che costituiscono la terapia, le indicazioni di ciascuno di essi, i tempi di somministrazione, la durata del ciclo, la sequenza, il dosaggio, il dosaggio massimo, il tipo di preparazione e diluizione, la forma farmaceutica, la via di somministrazione, la tipologia dispositivi da impiegare per preparazione e somministrazione, il numero cicli della terapia.
Verifica che la concentrazione dei farmaci nella preparazione sia stabile e per quanto tempo e se in etichetta debbano essere apportate delle avvertenze.
Il farmacista può introdurre nel trattamento dei farmaci ancillari (un esempio è rappresentato dagli antiemetici) e prevedere che siano eseguiti lavaggi di linea fra una somministrazione e l’altra.
Le UFA hanno database dinamici che contengono anche migliaia di schemi di terapia. La digitalizzazione include le operazioni di validazione (da parte del farmacista), la predisposizione dei materiali e la tracciatura (informazioni su lotti e scadenze), la verifica dei controlli riguardanti l’allestimento e l’assemblaggio fino all’ultimo controllo in fase di somministrazione (reso possibile dal braccialetto del paziente o dalla tessera sanitaria).
Le terapie ancillari
Le terapie ancillari stanno progressivamente diventando più importanti, soprattutto nel caso delle nuove terapie: introduce questo concetto Stefano Loiacono, Farmacista Ospedaliero ULSS 1 Dolomiti Belluno e Componente Area Galenica Clinica SIFO.
La terapia oncologica è molto articolata, non solo per la gravità della malattia, ma anche per la complessità delle manifestazioni.
I farmaci antiblastici sono caratterizzati da un indice terapeutico molto ristretto e da un’elevata probabilità di reazioni avverse: proprio su quest’ultimo punto si innesta la necessità di ricorrere alle terapie ancillari, anch’esse ricomprese nella Raccomandazione 14.
I farmaci che compongono la terapia ancillare devono essere inseriti nella sequenza generale delle sostanze che devono essere somministrate al paziente, in maniera tale che il picco di efficacia dell’ancillare antiemetico si verifichi al momento della somministrazione dell’antiblastico.
Occorre verificare sia le proprietà farmacocinetiche che farmacodinamiche dei farmaci, per poter stabilire l’opportuna sequenza di somministrazione e i tempi.
I farmaci ancillari antiemetici
Esistono 3 tipi di emesi:
- anticipatoria, dovuta a fattori emotivi
- acuta
- ritardata: detta anche posticipatoria, si verifica diversi giorni dopo.
Il cisplatino è un medicinale altamente emetizzante, che produce un picco di emesi nelle prime 24 ore, in seguito al quale il sintomo migliora per peggiorare di nuovo in terza giornata.
La ciclofosfamide genera un picco di emesi al momento della somministrazione; in seguito le manifestazioni rimangono costanti per un certo intervallo di tempo, per poi migliorare lentamente.
Nella sua relazione, Loiacono cita il portale Chemotherapy Emetogenicity Level, strumento utile alla valutazione della capacità dei farmaci di produrre emesi, anche in base al numero di cicli di terapia cui è stato sottoposto paziente e le sue caratteristiche.
La gestione del rischio
La procedure devono rispettare una sequenza rigida in tutte le sue fasi.
L’eventuale stravaso di sostanze con caratteristiche vescicanti o urticanti deve essere trattato con farmaci adeguati.
L’allestimento degli antiblastici deve avvenire in camere a pressione negativa, mentre quello degli ancillari in camere a pressione positiva.
Molto importante è anche la gestione del materiale che entra sotto cappa, soprattutto per quanto riguarda la sanificazione, finalizzata all’abbattimento della carica microbica superficiale.
Un tempo utilizzati esclusivamente in monoterapia, i farmaci immunoterapici vengono sempre oggi somministrati anche in combinazione con i chemioterapici. In questo caso, si presenta spesso la necessità di associarvi un glucocorticoide come antiemetico. Tuttavia, l’azione di quest’ultimo tende a spegnere immunità che fa parte del meccanismo d’azione. Pertanto il processo deve essere attentamente valutato.
