Mentre l’interesse chimico farmaceutico si è concentrato sulle forme decarbossilate dei cannabinoidi, di recente una certa attenzione viene destinata anche alle forme acide.
Su questo specifico punto si aprono le relazioni previste nell’ambito del nuovo webinar parte del progetto di formazione Sifap-SIFO La Galenica continua online.
Cannabidiolo e tetraidrocannabinolo
Giuseppe Cannazza, docente di Chimica Farmaceutica e Tossicologica presso l’Università di Modena e Reggio Emilia, introduce le implicazioni steriche connesse ai composti in esame.
I due più importanti fitocannabinoidi, ovvero il tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD), sono isomeri che presentano tuttavia differenze sostanziali dal punto di vista della configurazione sterica, che impattano sulla loro possibilità di interagire con i recettori dei cannabinoidi endogeni presenti a livello centrale.
Dal punto di vista farmacologico, al contrario del CBD, il THC è una sostanza psicoattiva.
Altri componenti di interesse
I due principali fitocannabinoidi (tetraidrocannabinolo e cannabidiolo) vengono ricavati dalla resina secreta a livello delle infiorescenza della cannabis.
La pianta non produce THC e CBD tout court, ma le loro corrispondenti forme acide, l’acido tetraidrocannabinolico (THCA) e l’acido cannabidioico (CBDA), completamente diverse dalle versioni decarbossilate. Il THCA, ad esempio, non possiede effetti psicoattivi, presumibilmente perché non è in grado di superare la barriera ematoencefalica.
Il THC e il CBD vengono ottenuti a partire dalle forme acide mediante riscaldamento, che favorisce la reazione di decarbossilazione.
Dalla pianta al medicamento
Tradizionalmente, quando ad una pianta viene associata un’azione farmacologica, la chimica farmaceutica fornisce gli strumenti opportuni per individuare la molecola responsabile di tale effetto.
Questo è ciò che è avvenuto con l’oppio, all’interno del quale è stata individuato il composto di interesse, ovvero la morfina, trasformata poi in medicamento.
Lo stesso percorso è stato seguito per la cannabis, isolando i principi attivi responsabili dell’azione terapeutica (tetraidrocannabinolo e cannabidiolo) e formulando le corrispondenti specialità medicinali.
Il cannabidiolo
Come anticipato nei passaggi precedenti, il cannabidiolo può essere isolato dalla cannabis per riscaldamento e conseguente decarbossilazione oppure sintetizzato in laboratorio.
Qual è la differenza fra i due prodotti?
Dal punto di vista chimico si tratta della stessa molecola, ma in proposito sono stati sollevati problemi dal punto di vista legislativo. Il CBD ricavato da estrazione potrebbe contenere impurezze e questo lo rende differente da quello di origine sintetica.
Su questo aspetto Giuseppe Cannazza ha partecipato alla realizzazione di uno studio mirato all’isolamento di eventuali contaminazioni. La ricerca ha evidenziato che, malgrado la polvere fornita in commercio sia costituita da cannabidiolo al 99,3%, essa presenta impurezze costituite da sostanze con struttura analoga ma caratterizzate da catene alchiliche diverse.
Fra queste, il cannabidiolo a 4 termini, definito cannabidibutol, un analogo butilico del CBD.
Il contenuto di CBD
Per l’allestimento delle preparazioni galeniche è obbligatorio utilizzare una cannabis che soddisfi a tutti i requisiti previsti per le droghe vegetali e presenti in FU.
Dal punto di vista della concentrazione di cannabidiolo presente nell’estratto, i botanici sono riusciti a sviluppare varietà contenenti quantità costanti di principio attivo. Ma non è possibile conoscere quali altri componenti siano presenti, né la loro quantità, né tantomeno l’effetto farmacologico ad esso associato.
Questo pone una criticità importante per il prescrittore.
Il cannabidiolo nel paziente adulto
Passando agli aspetti inerenti l’allestimento, Adalberto Fabbriconi (farmacista formulatore e docente al Master “Preparazioni galeniche umane e veterinarie” dell’Università La Sapienza) ricorda il dosaggio di CBD citato in letteratura, che varia da 1,25 mg/kg 2 volte al giorno fino a 10 mg/kg 2 volte al giorno.
Il picco massimo di concentrazione nel sangue viene raggiunto a distanza di 2,5-5 ore dall’assunzione.
I livelli tendono ad aumentare quando la preparazione viene ingerita a stomaco pieno. Pertanto, l’assunzione deve avvenire sempre a stomaco pieno o sempre a stomaco vuoto, in maniera da mantenere costante la concentrazione del principio attivo nel sangue.
Se nello stomaco è presente un contenuto lipidico, oppure latte o alcol il dosaggio del principio attivo nel sangue aumenta fino a 5 volte e la concentrazione si mantiene nel tempo fino a 4 volte.
L’allestimento delle capsule
Fabbriconi presenta la procedura con cui realizza alcune forme farmaceutiche che contengono cannabidiolo.
La preparazione e capsule di CBD, principio attivo lipofilo, vengono realizzate impiegando eccipienti che ne aumentino la bagnabilità, come il magnesio stearato, che agisce riducendo la tensione superficiale e facilitandone la solubilizzazione.
Come eccipiente di volume viene utilizzato il latte in polvere.
Il CBD viene micronizzato, al fine di facilitarne assorbimento a livello gastroenterico, e setacciato, per garantire omogeneità granulometrica alla polvere e l’uniformità nella distribuzione del principio attivo nelle forme farmaceutiche.
Viene unito agli altri eccipienti e la polvere risultante versata nel cilindro graduato e portata a volume per il formato di capsule selezionate.
Dopo il passaggio nel miscelatore o nel mortaio, la polvere viene distribuita nelle forme.
La preparazione delle capsule apribili orosolubili
Queste forme possono essere agevolmente aperte e il loro contenuto versato in bocca. La preparazione presentata da Fabbriconi è al gusto di caramella al latte.
Fra gli eccipienti è presente una triade di glidanti per favorire lo scorrimento delle particelle. Come dolcificante viene impiegato il sucralosio, che ha un potere edulcorante 600 volte superiore al saccarosio ed è privo di potere glucogenetico e calorico.
Anche in questo caso l’eccipiente di volume è il latte in polvere.
Caramelle al CBD
Per l’allestimento delle tavolette al latte, viene preparata la polvere, che è successivamente ripartita nelle capsule secondo procedura. Le forme vengono compresse manualmente una per volta.
Nella presentazione di Adalberto Fabbriconi, le caramelle al cannabidiolo vengono realizzate con una comprimitrice VICE, un apparecchiatura manuale adatta all’allestimento di piccoli lotti di compresse dotata anche di un punzone con secatura per la preparazione di compresse secabili.
I cioccolatini
Il razionale su cui si basa l’allestimento dei cioccolatini di CBD è rappresentato dalla presenza della frazione lipidica, costituita da olio di mandorle e burro di cacao.
Il fatto che nella preparazione sia presente il cacao, che contiene xantine, rende legittima la richiesta di un parere medico per l’assunzione, soprattutto se il prodotto è destinato a pazienti pediatrici.
Uno dei parametri da conoscere prima di dare inizio alla procedura è la capacità volumetrica dello stampo.
Inoltre, questo tipo di allestimento impone di lavorare in eccesso (con almeno due dosi posologiche in più) perché il preparato tende a rimanere adeso alle pareti del contenitore.
La realizzazione implica la fusione a bagno maria, a circa 35-40°C, temperatura che deve essere rispettata con una certa precisione a causa della termosensibilità del burro di cacao.
La scelta degli eccipienti
Molti degli eccipienti impiegati nelle procedure citate fin qui non sono presenti in FU. Malgrado ciò, possono essere comunque usati purché il farmacista se ne assuma la responsabilità.
È possibile usare ingredienti privi di lattosio per allestimenti destinati a pazienti intolleranti a questo zucchero.
Uso esterno del CBD
La pelle è il nostro organo a maggiore estensione. Poiché possiede anche un articolato sistema endocannabinoide, si può pensare di allestire preparazioni finalizzate al trattamento di patologie dermatologiche.
In proposito, Fabbriconi cita la preparazione di un olio gel secco al 5-10% di CBD.
Il principio attivo viene formulato anidro: verrebbe da pensare che la scelta è guidata dalla volontà di ridurre il rischio microbiologico, ma in realtà è un sistema per preservare la stabilità del principio attivo. Inoltre, l’olio ha in questo caso anche funzione di solvente.
La presenza di un olio di silicone permette la realizzazione di un preparato dalla texture asciutta, un gel oleoso che forma un film sulla pelle.
Il CBD in pediatria
Nicola Nigri, Farmacista Ospedaliero presso l’Ospedale San Giovanni Battista di Foligno, introduce le numerose e importanti criticità connesse alla gestione del trattamento con i cannabinoidi. Dalla farmacologia sofisticata che caratterizza queste sostanze alla complessità della natura del sistema endocannabinoide, fino ai problemi correlati alla farmacovigilanza. Il fatto che si tratta di prodotti di origine naturale tende, infatti, a far perdere di vista l’aspetto della sicurezza: naturale non significa innocuo.
A questo proposito vengono richiamate le motivazioni a supporto della sospensione dal commercio del rimonabant, poi rimosso dal mercato a causa dei gravi problemi di sicurezza associati ai suoi effetti psichiatrici, in particolare al numero di suicidi fra i pazienti.
L’epilessia come unmet need
È doveroso ricordare che il CBD ha un buon profilo di sicurezza, che gli consente di essere impiegato anche in pediatria, per coprire bisogni terapeutici ancora parzialmente insoddisfatti come l’epilessia refrattaria e alcuni disturbi associati all’autismo.
Se è vero che per l’adulto, come dimostrato dalla relazione di Fabbriconi, è disponibile un’ampia gamma di formulazioni, è altrettanto vero che il bambino non è un piccolo adulto. Occorre, quindi, individuare strumenti per una gestione sicura del trattamento pediatrico con cannabinoidi.
Per molti versi, purtroppo, l’epilessia è ancora un unmet need, per il quale la cannabis per uso medico può rappresentare una soluzione.
Il CBD si è mostrato più efficace del placebo nel trattamento dell’epilessia resistente alla terapia farmacologica, indipendentemente dalla causa che l’ha generata. Tuttavia, occorre prestare attenzione alle interazioni farmacologiche.
Le prospettive future
L’approvazione da parte di AIFA, giunta nel giugno del 2021, di Epidyolex® come terapia aggiuntiva, in associazione con clobazam, per le crisi epilettiche associate a sindrome di Dravet nei pazienti a partire da 2 anni di età ha segnato quello che ci si augura essere l’inizio di un percorso virtuoso.
Si tratta di un farmaco somministrabile in maniera agevole con i sondini nasogastrici: una modalità di alimentazione cui spesso ci si trova a ricorrere nei bambini affetti da queste patologie. Questo aspetto facilita il compito sia del farmacista ospedaliero che dei caregiver.
In questo momento, tuttavia, si registra la necessità di produrre più studi clinici sui cannabinoidi e di maggiore qualità.
