AIFA, nel fornire elementi utili a orientare la prescrizione e a definire un rapporto benefici/rischi di sarilumab nei singoli pazienti, riporta una rassegna delle principali evidenze disponibili ricavate dagli studi su sarilumab per COVID-19.
Studi clinici randomizzati su sarilumab per COVID-19
Studio REMAP-CAP
Tocilizumab vs sarilumab vs anakinra vs interferon beta vs terapia standard non immunomodulante
Il 25/06/2021 sono stati resi disponibili in forma di pre-print i risultati finali relativi al domain di terapie immunomodulanti (antiIL-6, e anti-IL-1) dello studio REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia), ampia piattaforma di trial open-label, multi-domain, adattivo volto a valutare l’efficacia di differenti opzioni terapeutiche per pazienti COVID-19 ricoverati.
Il domain relativo alla terapia immunomodulante prevedeva l’arruolamento di soggetti adulti ricoverati in terapia intensiva, che, entro 24 ore dall’inizio di una terapia di supporto d’organo, venivano randomizzati a tocilizumab (8 mg/kg; n=952), sarilumab (400 mg; n=485), anakinra (300 mg in loading-dose e a seguire 100 mg ogni 6 ore per 14 giorni; n=373), interferon beta (n=21) o terapia standard non immunomodulante (n=418). Tutti i soggetti, eccetto 4, ricevevano supporto respiratorio all’arruolamento, prevalentemente ventilazione meccanica non invasiva o invasiva rispettivamente nel 42,9% e nel 32,9% dei soggetti. La terapia concomitante con steroidi era assunta nell’81,3% dei partecipanti e remdesivir nel 28,6% dei casi.
Dati su tocilizumab vs sarilumab vs anakinra vs interferon beta vs terapia standard non immunomodulante nello studio REMAP-CAP
Il numero mediano di giorni senza supporto d’organo era pari, rispettivamente, a:
- 7 (IQR –1, 16) giorni per tocilizumab OR aggiustato 1,46 (95%CrI 1,13, 1,87), probabilità di superiorità a posteriori del 99,8% rispetto al controllo,
- 9 (IQR –1, 17) giorni per sarilumab OR aggiustato 1,50 (95%CrI 1,13, 2,00) probabilità di superiorità a posteriori del 99,8% rispetto al controllo,
- 0 (IQR –1, 15) giorni per anakinra OR aggiustato 0,99 (95%CrI 0,74, 1,35) probabilità di superiorità a posteriori del 46,6% rispetto al controllo,
- 0 (IQR –1, 15) giorni per il braccio di controllo.
Considerando la sopravvivenza, gli OR aggiustati erano 1,42 (95%CrI 1,05,1,93), 1,51 (95%CrI 1,06, 2,20) e 0,97 (95%CrI 0,66, 1,40) per tocilizumab, sarilumab e anakinra rispettivamente, rispetto al controllo, ottenendo 98,8%, 98,8% e 43,6% di probabilità a posteriori di superiorità rispetto al controllo.
I risultati del domain immuno-modulante di REMAP-CAP suggeriscono che, nei pazienti con COVID-19 grave che ricevono supporto d’organo, tocilizumab e sarilumab sono ugualmente efficaci nel migliorare la sopravvivenza e ridurre la durata del supporto d’organo.
[Derde LPG for the REMAP-CAP Investigators. Effectiveness of Tocilizumab, Sarilumab, and Anakinra for critically ill patients with COVID-19 The REMAP-CAP COVID-19 Immune Modulation Therapy Domain Randomized Clinical Trial. medRxiv 2021.06.18.21259133; doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.18.21259133.]Tocilizumab vs sarilumab vs terapia standard non immunomodulante
Il 25/02/2021 vengono pubblicati i primi risultati relativi al domain di terapie immunomodulanti (anti-IL-6) dello studio REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia), relativi all’arruolamento di soggetti adulti ricoverati in terapia intensiva, che, entro 24 ore dall’inizio di una terapia di supporto d’organo, venivano randomizzati a tocilizumab (8 mg/kg ev; n=353), sarilumab (400 mg ev; n=48) o terapia standard non immunomodulante (n=402).
Tutti i soggetti, eccetto 3, ricevevano supporto respiratorio all’arruolamento: alti flussi con canula nasale nel 29% dei casi, ventilazione meccanica non invasiva o invasiva rispettivamente nel 42% e 29% dei soggetti.
Dati su tocilizumab vs sarilumab vs terapia standard non immunomodulante nello studio REMAP-CAP
Rispetto all’endpoint primario (rappresentato da una scala ordinale che combinava la mortalità ospedaliera e i giorni privi di supporto d’organo fino al giorno 21 di osservazione), i dati dello studio hanno prodotto un odds ratio stimato di 1,46 (95%CI 1,25-2,24) e di 1,76 (95%CI 1,17-2,91) per una maggiore efficacia associata rispettivamente a tocilizumab e sarilumab rispetto a nessuna modulazione immunitaria, con un alto grado di certezza statistica (con una probabilità di essere superiore rispetto a nessuna modulazione immunitaria del 99,9% per tocilizumab e del 99,5% per sarilumab).
In particolare il numero di giorni privi di supporto d’organo era:
- 10 (IQR, da -1 a 16) nel gruppo trattato con tocilizumab,
- 11 (IQR, 0-16) nel gruppo trattato con sarilumab,
- 0 (IQT, da -1 a 15) nel gruppo placebo.
La mortalità ospedaliera era:
- 28% (98/350) per TCZ,
- 22,2% (10/45) per sarilumab,
- 35,8% (142/397) per il gruppo di controllo (con una differenza statisticamente significativa).
Studio Sarilumab COVID-19
Il 04/03/2021 The Lancet pubblica i dati dello studio Sarilumab COVID-19, di fase III, randomizzato, in doppio-cieco, condotto in 45 centri clinici in Argentina, Brasile, Canada, Cile, Francia, Germania, Giappone, Israele, Italia, Russia e Spagna.
Ha arruolato adulti con diagnosi confermata di infezione da SARS-CoV-2 e diagnosi di polmonite, con malattia da COVID-19 di grado severo (in ossigenoterapia non ad alti flussi) o critico (in ossigenoterapia ad alti flussi, in ventilazione meccanica o ricoverati in terapia intensiva). Nel periodo marzo-luglio 2020 ha arruolato 416 soggetti, randomizzati in rapporto 2:2:1 a sarilumab 400 mg ev (n=173), sarilumab 200 mg ev (n=159) o placebo (n=84). Al baseline il 61% dei partecipanti aveva una malattia severa e non critica, con un rapporto SpO2/FiO2 pari a 237,5. La distribuzione delle terapie concomitanti era omogenea nei bracci in studio, con una prevalenza di utilizzo della terapia con corticosteroidi nel corso dello studio (oltre il 60% dei partecipanti aveva assunto almeno una dose di corticosteroidi prima, durante, o dopo l’infusione del farmaco in studio).
Dati dallo studio sarilumab COVID-19
Nella valutazione dell’endpoint primario dello studio, rappresentato dal tempo al miglioramento di almeno due punti su una scala ordinale a 7 punti, non si sono riscontrate differenze significative (sarilumab 200 mg vs placebo: 10 giorni vs 12 giorni con un HR 1,03; 95%CI 0,75-1,40; sarilumab 400 mg vs placebo: 10 giorni vs 12 con un HR 1,1; 95%CI 0,84-1,54).
Anche la proporzione di soggetti vivi al giorno 29 era simile nei tre gruppi (92% [77/84] nel gruppo placebo; 90% [143/159] nel gruppo sarilumab 200 mg; e 92% [159/173] nel gruppo sarilumab 400 mg).
Al giorno 29, si riscontrava, per contro, nei pazienti con malattia critica, una differenza numerica, seppur non statisticamente significativa, in termini di sopravvivenza tra sarilumab 400 mg (88%) e placebo (79%; differenza +8,9% [IC 95% da -7,7 a 25,5]; p=0,25).
Eventi avversi correlati al trattamento sono stati riportati da 55/84 (65%) soggetti nel gruppo placebo, da 103/159 (65%) nel gruppo sarilumab 200 mg e da 121/173 (70%) nel gruppo sarilumab 400 mg.
[Lescure FX, Honda H, Fowler RA, et al; Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 May;9(5):522-532. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0. Epub 2021 Mar 4. PMID: 33676590; PMCID: PMC8078879.]Studio randomizzato controllato con placebo su sarilumab in pazienti ospedalizzati con COVID-19
Il 19/06/2021 medRxiv 2021 pubblica in forma di pre-print i dati di uno studio adattivo, di fase 2/3, randomizzato, in doppio-cieco.
Lo studio di fase 3 prevedeva una prima coorte in cui i soggetti che ricevevano ventilazione meccanica venivano randomizzati a sarilumab 200 mg (braccio successivamente soppresso dopo un’interim analysis dello studio di fase 2), a sarilumab 400 mg o a placebo.
L’analisi primaria della fase 3 dello studio è stata condotta nel subset di soggetti in ventilazione meccanica (n=298).
L’endpoint primario era la proporzione di soggetti con ≥1 punto di miglioramento dello stato clinico (equivalente, per la popolazione selezionata, a essere vivi senza ricevere MV) al giorno 22, ed è risultato pari al 43,2% nel braccio sarilumab 400 mg e al 35,5% nel braccio placebo (differenza di rischio [RD] +7,5%; 95%CI da –7,4 a 21,3; P=0,3261), equivalente ad miglioramento del rischio relativo del 21,7%. La mortalità per tutte le cause al giorno 29 è stata del 36,4% nel gruppo sarilumab 400 mg rispetto al 41,9% nel gruppo placebo (RD –5,5%; 95% CI, da –20,2 a 8,7; con una riduzione del rischio relativo 13,3%).
Nelle analisi post hoc pooling fase 2 e 3 relative ai pazienti critici trattati con MV, il trattamento con sarilumab 400 mg si associava a un rischio minore rispetto al placebo di decesso (HR 0,76; 95% CI, 0,51-1,13); tale effetto era anche più evidente nei pazienti che ricevevano corticosteroidi al basale (HR 0,49; 95%CI, da 0,25 a 0,94).
Osservazioni sui dati dello studio randomizzato controllato con placebo su sarilumab in pazienti ospedalizzati con COVID-19
Nell’interpretazione dei risultati di questo studio, peraltro disponibile solo in pre-print con un non completo accesso a tutti i risultati citati, bisogna considerare alcune limitazioni importanti quali il fatto che l’analisi primaria riguarda soltanto un sottogruppo della popolazione arruolata e che la prevalenza di utilizzo dei corticosteroidi era globalmente bassa e, nel sottogruppo di soggetti sui quali è stata effettuata l’analisi primaria, non era omogenea tra i gruppi in studio (33.9% nel gruppo placebo; 24.0% nel gruppo sarilumab 200 mg e 28,8% nel gruppo sarilumab 400 mg).
[Sivapalasingam S, Lederer DJ, Bhore R et al. A Randomized Placebo-Controlled Trial of Sarilumab in Hospitalized Patients with Covid-19. medRxiv 2021.05.13.21256973; doi:https://doi.org/10.1101/2021.05.13.21256973.]
Revisioni scientifiche e meta-analisi
Nella living systematic review curata dal gruppo Cochrane in collaborazione con numerose istituzioni universitarie e di ricerca, l’analisi dei dati disponibili derivanti da RCT, aggiornata al 17/09/2021, l’utilizzo di sarilumab si associa a un effetto protettivo considerando come outcome il tempo al miglioramento clinico (RR 1,27; 95%CI 1,05-1,53) e il tempo al decesso (RR 0,66; 95%CI 0,52-0,83).
Per gli outcome di mortalità (RR 0,94;95%CI 0,63-1,41) e di miglioramento a 28 giorni (RR 0.98; 95%CI 0,87-1,10) invece l’effetto non raggiungeva la significatività statistica.
Nella meta-analisi WHO REACT Working Group, volta a valutare l’efficacia degli antagonisti dell’IL-6 nei soggetti ospedalizzati per COVID-19, condotta su di 27 studi (9 dei quali pubblicati), per un totale di 10.930 pazienti (età media, 61 anni; 33% donne), considerando come outcome primario la mortalità a 28 giorni, al follow-up a 28 giorni, si sono riscontrati 1.407 decessi tra 6.449 pazienti trattati con antagonisti dell’IL-6 e 1.158 decessi tra 4.481 pazienti trattati con la terapia SoC o placebo (OR 0,86 [IC 95%, 0,79-0,95]; P = 0,003).
Considerando l’impatto in termini di mortalità dei due principali antagonisti dell’IL-6 in studio, l’effetto era maggiormente marcato per tocilizumab (OR 0,83; IC95%, 0,74-0,92; P <0,001) rispetto a sarilumab (OR 1,08; IC95%, 0,86-1,36; P = 0,52). Parimenti, la terapia con antagonisti dell’IL-6 si associava a un ridotto rischio di progressione alla ventilazione meccanica invasiva o decesso, rispetto alle cure abituali o al placebo (OR 0,77; 95%CI, 0,70-0,85 per la classe cumulata; OR 0,74, 95%CI, 0,66-0,82 per tocilizumab e OR 1,00; 95%CI, 0,74-1,34 per sarilumab).
Il rischio di infezioni secondarie entro 28 giorni non era differente in maniera statisticamente significativa tra il gruppo placebo (17,6%) e il gruppo di soggetti trattati con IL-6 antagonisti (21,9%) (OR 0,99; IC95%, 0,85-1,16).
Osservazioni sui dati della meta-analisi
Nell’interpretazione dei dati della meta-analisi nel confronto indiretto tra tocilizumab e sarilumab occorre considerare il fatto che gli studi con sarilumab, nel complesso meno numerosi, erano condotti in un’epoca più precoce dell’epidemia, in un periodo antecedente alla raccomandazione sull’uso dei corticosteroidi, la cui prevalenza d’uso era infatti inferiore nei soggetti trattati con sarilumab rispetto a quelli trattati con tocilizumab.
Raccomandazioni di organismi internazionali sull’uso di sarilumab
OMS sugli inibitori di IL-6
Il panel di esperti del WHO ha fornito il 6 luglio 2021 una raccomandazione forte all’utilizzo degli inibitori dell’IL-6 (senza distinzione tra tocilizumab e sarilumab) per il trattamento di soggetti con COVID-19 grave o critico. Il panel specifica che non ci sono ragioni per differenziare nella pratica i due farmaci ad eccezione della popolazione pediatrica, per la quale tocilizumab è utilizzato nelle indicazioni autorizzate e dovrebbe quindi essere preferito rispetto a sarilumab.
NIH sull’uso di sarilumab in alternativa a tocilizumab
US National Institutes of Health (NIH) il 25 agosto 2021 raccomanda di considerare l’utilizzo di sarilumab IV in alternativa a tocilizumab, quando quest’ultimo non sia disponibile, per il trattamento dei soggetti ospedalizzati che necessitano di ossigenoterapia ad alto flusso o ventilazione meccanica/ECMO, in aggiunta a desametasone.
Infectious Diseases Society of America
Il panel di esperti di IDSA (Infectious Diseases Society of America) considera insufficienti i dati disponibili per poter fare raccomadnazioni in merito all’utilizzo di sarilumab.
UK NHS
UK NHS Interim Position Statement: Interleukin-6 inhibitors (tocilizumab or sarilumab) for patients admitted to ICU with COVID-19 pneumonia (adults) – September 12, 2021: nell’ultima versione disponibile, recependo i risultati dello studio REMAP-CAP e della meta-analisi del WHO, sarilumab viene considerato intercambiabile rispetto a tocilizumab in presenza dei seguenti criteri:
Criteri di eleggibilità:
- infezione da COVID-19 confermata da test microbiologico o fortemente sospetta secondo la valutazione di un team multidisciplinare AND
- non aver ricevuto un trattamento con tociliizumab o sarilumab per lo stesso episodio AND
- essere in trattamento con desametasone o un corticosteroide equivalente, salvo
controidicazioni AND - EITHER
- Ipossiemia con evidenza di infiammazione ma non ancora in condizioni critiche che richiedono supporto respiratorio definita come:
– livello di proteina C-reattiva di almeno 75 mg/L; AND
– una saturazione di ossigeno <92% in aria ambiente OPPURE fabbisogno di ossigeno
supplementare; - Or
- Nelle prime fasi della malattia critica che richiede supporto respiratorio (se non è stato già somministrato un inibitore di IL-6 per COVID-19) definito come:
– Entro 48 ore dall’inizio del supporto respiratorio (ossigeno nasale ad alto flusso, pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) o ventilazione non invasiva o
ventilazione meccanica invasiva), indipendentemente dal livello di proteina C-reattiva.
Criteri di esclusione e precauzioni:
- Tocilizumab non deve essere somministrato nelle seguenti circostanze:
Ipersensibilità nota a tocilizumab - Sarilumab non deve essere somministrato nelle seguenti circostanze:
-Ipersensibilità nota a sarilumab
-Una conta piastrinica al basale <150 x 109/l.
Si deve usare cautela quando si considera il trattamento con inibitori di IL-6 nelle seguenti circostanze:
- Infezione coesistente che potrebbe essere aggravata dalla terapia con inibitori di IL-6
- Livelli di ALT o AST al basale superiore a 5 volte il limite superiore della norma
- Condizioni o trattamenti preesistenti che determinano un’immunosoppressione in corso.
È necessaria cautela inoltre quando si prescrivono inibitori dell’IL-6 a pazienti con neutropenia o trombocitopenia.
