Lo studio registrativo CADENZA ha fornito dati su sutimlimab per la malattia da crioagglutinine o anemia emolitica autoimmune da agglutinine fredde (o CAD-Cold Agglutinin Disease) che ne dimostrano l’efficacia come inibitore “first-in-class” del componente C1s del complemento.
I dati dello studio infatti soddisfano l’endpoint primario composito con significatività statistica. Anche i dati dell’endpoint secondario risultano clinicamente significativi. In particolare, forniscono ulteriori prove dell’inibizione dell’emolisi attivata da C1 e determinata da sutimlimab entro una settimana di trattamento. Il suo effetto è stato sostenuto per tutto lo studio.
Sutimlimab
Sutimlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato sperimentale. È progettato per inibire selettivamente il componente C1s nella via classica del complemento (sistema di proteine del sistema immunitario innato) e l’attivazione di questa via. L’obiettivo è fermare l’emolisi attivata da C1 nella CAD per prevenire la distruzione anomala dei globuli rossi sani. Inibendo selettivamente la via classica a monte di C1s, sutimlimab non inibisce la via della lectina e quella alternativa del complemento.
Sutimlimab ha ottenuto:
- la designazione di Breakthrough Therapy dalla FDA (U.S. Food and Drug Administration)
- lo status di Orphan Drug da FDA, da EMA (European Medicines Agency) e dalla Pharmaceuticals and Medical Devices Agency in Giappone.
Lo studio CADENZA su sutimlimab per la malattia da crioagglutinine
CADENZA è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Lo scopo di CADENZA è valutare l’efficacia e la sicurezza di sutimlimab in 42 pazienti di età media di 66,7 anni con malattia da crioagglutinine senza una storia recente di trasfusione di sangue (negli ultimi 6 mesi). I pazienti idonei sono stati randomizzati 1:1 per ricevere una dose fissa basata sul peso (6,5 g o 7,5 g) di sutimlimab (N=22) o placebo (N=20) tramite infusione endovenosa il giorno 0, il giorno 7 e poi una volta ogni due settimane fino alla settimana 26.
Complessivamente, 19 (86%) e 20 (100%) pazienti nei gruppi sutimlimab e placebo, rispettivamente, hanno completato la Parte A e hanno continuato nella Parte B. Tre (14%) pazienti del gruppo sutimlimab hanno interrotto la Parte A in anticipo a causa di eventi avversi.
La parte B dello studio, in aperto, valuta la sicurezza a lungo termine e la durata della risposta a sutimlimab.
L’endpoint primario di efficacia di CADENZA è la proporzione di pazienti che soddisfacevano tutti e tre i seguenti componenti:
- miglioramento dell’emoglobina ≥1,5 g/dl dal basale al momento della valutazione del trattamento (media delle settimane 23, 25 e 26),
- assenza di trasfusioni dalla settimana 5 alla settimana 26,
- assenza di altre terapie correlate alla CAD oltre a quelle consentite dalla settimana 5 alla settimana 26.
Gli endpoint secondari di efficacia hanno valutato il miglioramento dal basale negli indicatori chiave del processo di malattia, tra cui l’emoglobina, la bilirubina, i livelli di lattato deidrogenasi (LDH), e la qualità della vita misurata dal Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue Score.
Dati di efficacia della fase A dello studio CADENZA
Il 73% (n=16) dei pazienti trattati con sutimlimab ha soddisfatto l’endpoint primario composito, dimostrando, rispetto al 15% (n=3) nel gruppo placebo (Odds Ratio=15,9, 95% CI: 2,9 a 88,0, p<0,001):
- miglioramento dell’emoglobina ≥1,5 g/dl dal basale al timepoint di valutazione del trattamento (settimane 23, 25 e 26),
- assenza di trasfusioni dalla settimana 5 alla settimana 26,
- assenza di altre terapie correlate alla CAD oltre a quanto consentito dalla settimana 5 alla settimana 26.
Sutimlimab ha incrementato in maniera sostenuta i livelli medi di emoglobina dal basale al timepoint di valutazione del trattamento (settimana 26) con una differenza media statisticamente significativa (minimi quadrati, LS) di 2,6 g/dl (p<0,001; 95% CI:1,8 a 3,4) rispetto al placebo.
L’emoglobina è migliorata rapidamente, con un aumento medio (LS) dal basale di ≥1 g/dl entro la settimana 1 e ≥2 g/dl entro la settimana 3. I livelli medi complessivi di emoglobina sono stati mantenuti >11 g/dl dalla settimana 3 al timepoint di valutazione del trattamento, dimostrando un effetto sostenuto per tutto il resto del periodo di trattamento.
I pazienti trattati con sutimlimab hanno avuto un miglioramento statisticamente significativo della fatigue misurata con la valutazione FACIT-Fatigue rispetto al gruppo placebo (10,8 punti contro 1,9, rispettivamente) con una differenza media (LS) di 8,9 punti (p<0,001; 95% CI:4,0 a 13,9). Un aumento di 5 o più punti nel punteggio FACIT-Fatigue suggerisce un cambiamento clinicamente importante.
Inoltre i pazienti trattati con sutimlimab hanno avuto rispetto al gruppo placebo una maggiore riduzione media della bilirubina, un marcatore chiave dell’emolisi, a partire dal basale sino al punto di valutazione del trattamento (-22,1 μmol/l contro -1,8 μmol/l, rispettivamente). I livelli medi di bilirubina si sono normalizzati al di sotto del limite superiore della norma entro 1 o 3 settimane nel gruppo sutimlimab (limite superiore dell’intervallo di riferimento 20,5 µmol/l) mantenendosi al di sotto di tale limite fino alla settimana 26.
Il trattamento con sutimlimab ha determinato miglioramenti significativi della LDH, un altro marcatore di emolisi, dal basale al punto di valutazione del trattamento rispetto al placebo (-150,8 U/l contro +7,6 U/l).
Dati di sicurezza della fase A dello studio CADENZA
21 pazienti (95,5%) nel gruppo sutimlimab e 20 pazienti (100%) nel gruppo placebo hanno sperimentato almeno un evento avverso derivato dal trattamento (TEAE).
3 pazienti (13,6%) nel gruppo sutimlimab hanno sperimentato almeno un evento avverso grave emergente dal trattamento (TESAE) (n=4), compreso un TESAE valutato dallo sperimentatore come collegato al sutimlimab (trombosi venosa cerebrale in un paziente con una storia di diabete). Un paziente (5%) nel gruppo placebo ha avuto 3 TESAE.
Gli eventi avversi emergenti con trattamento riportati con maggiore frequenza nel gruppo sutimlimab rispetto al placebo (differenza di ≥ 3 pazienti tra i gruppi) sono stati:
- mal di testa (23% contro 10%),
- ipertensione (23% contro 0%),
- rinite (18% contro 0%),
- fenomeno di Raynaud (18% contro 0%),
- acrocianosi (14% contro 0%).
Non sono stati riportati decessi o infezioni da meningococco.
CADENZA è il secondo studio registrativo di fase 3 che indaga sutimlimab come potenziale trattamento della CAD. Segue infatti lo studio CARDINAL.
Lo studio CARDINAL su sutimlimab per la malattia da crioagglutinine
CARDINAL è uno studio clinico registrativo di fase 3, in aperto, a braccio singolo, che valuta l’efficacia e la sicurezza di sutimlimab in pazienti adulti con anemia emolitica autoimmune primaria da anticorpi freddi che hanno ricevuto una recente trasfusione di sangue.
