Secondo i nuovi dati su trastuzumab deruxtecan per il carcinoma mammario HER2+, questo anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) anti-HER2 di Daiichi Sankyo e AstraZeneca ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a trastuzumab emtansine (T-DM1).
In un’analisi ad interim pianificata, l’Independent Data Monitoring Committee (IDMC) ha infatti concluso che lo studio head-to-head di fase 3 DESTINY-Breast03 ha raggiunto l’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS), mostrando un miglioramento altamente significativo della PFS da un punto di vista sia statistico sia clinico per pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano.
Nonostante dati non ancora maturi, nell’endpoint secondario chiave, trastuzumab deruxtecan ha mostrato anche un forte segnale di miglioramento della sopravvivenza globale rispetto a T-DM1.
Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti. Infatti non sono emersi nuovi segnali di sicurezza né casi di malattia polmonare interstiziale di grado 4 o 5 correlata al trattamento.
Lo studio DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03 è uno studio registrativo globale di fase 3, head-to-head, randomizzato, in aperto, che valuta la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) rispetto a T-DM1 in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano.
L’endpoint primario di efficacia di DESTINY-Breast03 è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata su una revisione centrale indipendente in cieco.
Gli endpoint secondari di efficacia includono:
- sopravvivenza globale (OS),
- tasso di risposta obiettiva (ORR),
- durata della risposta (DoR),
- tasso di beneficio clinico,
- PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore,
- sicurezza.
DESTINY-Breast03 ha arruolato circa 500 pazienti in diversi centri in Asia, Europa, Nord America, Oceania e Sud America.
Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. HER2 è un recettore di membrana tirosin-chinasico espresso sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumore, tra cui quello mammario, gastrico, polmonare e colorettale. L’over-espressione di HER2 può verificarsi come conseguenza di una amplificazione del gene HER2.
Trastuzumab deruxtecan è costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile ad un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano. Il legame avviene tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale. Trastuzumab deruxtecan è realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata Daiichi Sankyo.
Attuali approvazioni e designazioni di trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in Canada, Stati Uniti, UE, Regno Unito, Israele e Giappone, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
In Italia, trastuzumab deruxtecan (Enhertu, 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione, uso endovenoso, 1 flaconcino vetro) ha AIC n. 049328014. Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto due o più precedenti regimi a base di anti-HER2.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in USA, Israele e Giappone per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale.
Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan ha avuto la designazione come breakthrough therapy negli USA per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) HER2 mutati in progressione di malattia durante o dopo una terapia a base di platino.
Il programma di sviluppo clinico di trastuzumab deruxtecan
Un ampio programma di sviluppo è in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori esprimenti HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale.
Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.
Nel report dell’ASCO Clinical Cancer Advances 2021, trastuzumab deruxtecan è stato definito come uno dei due progressi significativi nel contesto dell’“Evoluzione Clinica dell’Anno: La profilazione molecolare che guida i progressi nell’ambito dei carcinomi gastrointestinali”(ASCO Clinical Advance of the Year: Molecular Profiling Driving Progress in GI Cancers), sulla base dei dati degli studi DESTINY-CRC01 e DESTINY-Gastric01. È stato inoltre definito come uno dei progressi dell’anno nell’ambito della medicina di precisione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, sulla base dei risultati ad interim della coorte con HER2 mutato del trial DESTINY-Lung01.
La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020. L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di Enhertu e datopotamab deruxtecan.
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