L’anticorpo monoclonale coniugato di Daiichi Sankyo AstraZeneca trastuzumab deruxtecan (Enhertu®) ha evidenziato nello studio di fase II DESTINY-Lung01 una promettente attività antitumorale nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico con iper-espressione di HER2.
I dati aggiornati di DESTINY-Lung01 sono stati presentati alla Conferenza Mondiale sul cancro al polmone (World Conference on Lung Cancer WCLC2021) ospitata dall’Associazione internazionale per lo studio del cancro al polmone (IASLC).
I dati presentati derivano da un’analisi ad interim della coorte con iper-espressione di HER2 di DESTINY-Lung01 e mostrano una evidenza preliminare di attività antitumorale da parte di trastuzumab deruxtecan.
Lo studio DESTINY-Lung01
DESTINY-Lung01 è uno studio globale di fase II, in aperto, multicentrico, a due coorti, che valuta la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab deruxtecan in 170 pazienti affetti da NSCLC non squamoso non resecabile e metastatico con mutazione HER2 (6,4 mg/kg) o iper-espressione di HER2 (definito come IHC 3+ o IHC 2+, 6,4 mg/kg e 5,4 mg/kg).
I pazienti arruolati dovevano aver progredito a una o più terapie sistemiche tra cui chemioterapia, terapia molecolare mirata o immunoterapia.
L’endpoint primario è ORR valutato da una commissione centrale indipendente.
Gli endpoint secondari chiave includono DoR, DCR, PFS e OS.
L’analisi ad interim della coorte con iper-espressione di HER2 dello studio DESTINY-Lung01
Nell’analisi ad interim della coorte 1 dello studio di fase II DESTINY-Lung01, l’endpoint primario della risposta obiettiva (ORR) confermata da una revisione centrale indipendente, è stato del 24,5% (12/49) per i pazienti altamente pre-trattati affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e iper-espressione di HER2 (definito come IHC3 + o IHC2 +) trattato con trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) (n = 49), al cutoff dei dati del 30 maggio 2020.
Sono state osservate una risposta completa e 11 risposte parziali. I pazienti hanno raggiunto una DCR del 69,4% (34/49 pazienti [CI 95%, range, 54,6-81,8 pazienti]) con una PFS mediana di 5,4 mesi (IC 95%, range 2,8-7,0 mesi). Dopo un follow-up mediano di 6,1 mesi (range 0,4-18 mesi), la durata mediana stimata della risposta (DoR) è stata di 6 mesi (IC 95%, range 3,2-NE mesi) e la sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 11,3 mesi (95% CI, range 7,8-NE mesi).
Il profilo generale di sicurezza e tollerabilità di trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Lung01 ha confermato quello osservato in altri trial con lo stesso farmaco. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore (>15%) più comuni correlati al trattamento sono stati neutropenia (20,4%). Sono stati riportati 8 casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) correlate al trattamento, confermati da una commissione indipendente, inclusi 2 casi di grado 1, 3 casi di grado 3, e 3 decessi (grado 5).
I pazienti erano stati trattati con una mediana di 3 precedenti linee di terapia (range, 1-8) con la maggior parte di essi sottoposti a chemioterapia a base di platino (91,8%), trattamento anti-PD-1 o PD-L1 (73,5%) o docetaxel (24,5 %). La durata mediana del trattamento è stata di 18 settimane (range, 3,0-57,1 settimane). Al cutoff dei dati del 30 maggio 2020, il 22% dei pazienti con NSCLC metastatico con iper-espressione di HER2 è rimasto in trattamento con trastuzumab deruxtecan.
Trastuzumab deruxtecan
È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato al carico di un inibitore della topoisomerasi I, un derivato exatecan, tramite un legame stabile a base tetrapeptidica, scindibile. Si tratta di un ADC anti-HER2 progettato utilizzando la tecnologia DXd (tecnologia brevettata da Daiichi Sankyo per portare la chemioterapia all’interno delle cellule tumorali che esprimono uno specifico antigene della superficie cellulare).
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan. L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi.
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) è approvato in UE e in Giappone con autorizzazione condizionata e negli Stati Uniti con valutazione accelerata, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. Questa approvazione si basa sullo studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) è anche approvato in USA e Giappone per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma gastrico HER2-positivo avanzato o recidivante non resecabile, che è progredito dopo un regime di trattamento contenente trastuzumab. Questa approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan ha anche ricevuto una BTD negli USA per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) che presentino una mutazione di HER2 e progressione di malattia durante o dopo una terapia a base di platino. In USA, trastuzumab deruxtecan non è ancora approvato per il carcinoma polmonare.
Il Programma di sviluppo clinico trastuzumab deruxtecan
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso a livello globale con nove studi registrativi che valutano l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori con espressione di HER2, inclusi i carcinomi mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono inoltre in corso studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-cancro, quali l’immunoterapia.
