Al Presidential Symposium del Congresso Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica 2021 (#ESMO21) sono stati presentati nuovi risultati di fase III (studio DESTINY-Breast03) head-to-head su trastuzumab deruxtecan vs T-DM1 per il carcinoma mammario metastatico HER2+ precedentemente trattato con trastuzumab e taxano.
In particolare, trastuzumab deruxtecan, anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) anti-HER2 di Daiichi Sankyo e AstraZeneca, ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore rispetto a trastuzumab emtansine (T-DM1), l’ADC anti-HER2 attualmente approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano.
Al congresso sono stati presentati inoltre i dati aggiornati dello studio di fase II DESTINY-Breast01 che hanno mostrato 29,1 mesi di sopravvivenza globale mediana in pazienti HER2-positive precedentemente trattate con due o più regimi terapeutici a base di anti-HER2.
Lo studio DESTINY-Breast03 su trastuzumab deruxtecan vs T-DM1 per il carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano
DESTINY-Breast03 è uno studio globale registrativo di fase 3, testa a testa, randomizzato, in aperto. Ha arruolato 524 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano. Valuta la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) rispetto a T-DM1.
L’endpoint primario di efficacia di DESTINY-Breast03 è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come tempo dalla randomizzazione alla prima documentazione oggettiva di progressione radiografica della malattia o morte per qualsiasi causa, basata su una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
Gli endpoint secondari di efficacia includono:
- sopravvivenza globale (OS),
- tasso di risposta obiettiva (ORR),
- durata della risposta (DoR),
- beneficio clinico,
- PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore,
- sicurezza.
Risultati di efficacia dello studio DESTINY-Breast03 su trastuzumab deruxtecan vs T-DM1 per il carcinoma mammario presentati a ESMO21
In un’analisi ad interim pre-specificata di DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a T-DM1 (hazard ratio [HR] = 0,28; 95% CI: 0,22-0,37; p=7,8×10-22).
La PFS mediana non è stata raggiunta dopo 15,5 e 13,9 mesi di follow-up nel braccio di trattamento con trastuzumab deruxtecan (95% CI: 18,5-NE). Invece, per le pazienti trattate con T-DM1 è stata di 6,8 mesi (95% CI: 5,6-8,2), come da revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
Nell’analisi dell’endpoint secondario chiave, la PFS valutata dagli sperimentatori è stata:
- 25,1 mesi (95% CI: 22,1-NE) per le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan
- 7,2 mesi (95% CI: 6,8-8,3) con T-DM1 (HR = 0,26; 95% CI: 0,20-0,35; p=6,5×10-24).
Il miglioramento con trastuzumab deruxtecan è stato di tre volte e mezza.
Inoltre, si è avuto un consistente beneficio in termini di PFS nei sottogruppi chiave di pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan, comprese quelle con storia di metastasi cerebrali stabili.
Si è osservata una forte tendenza verso una migliore sopravvivenza globale (OS) per trastuzumab deruxtecan (HR=0,56; 95% CI: 0,36-0,86; p=0,007172), sebbene l’endpoint secondario della sopravvivenza globale (OS) non sia ancora maturo e non statisticamente significativo. A un anno, era vivo il 94,1% delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan (95% CI: 90,3-96,4) rispetto all’85,9% (95%) di quelle nel braccio T-DM1 (95% CI: 80,9-89,7).
Il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR) è stato:
- 79,7% (n=208; 95% CI: 74,3-84,4) nel braccio trastuzumab deruxtecan
- 34,2% (n=90; 95% CI: 28,5-40,3) nel braccio T-DM1.
Le risposte sono state:
- 42 (16,1%) risposte complete (CR) e 166 (63,6%) parziali (PR) con trastuzumab deruxtecan
- 23 (8,7%) CR e 67 (25,5%) PR con T-DM1.
Risultati di sicurezza dello studio DESTINY-Breast03
Nello studio DESTINY-Breast03, il profilo di sicurezza relativamente agli eventi avversi più comuni con trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti. Infatti non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore correlati al trattamento nel braccio di trastuzumab deruxtecan sono stati:
- neutropenia (19,1%),
- trombocitopenia (7,0%),
- leucopenia (6,6%),
- nausea (6,6%),
- anemia (5,8%),
- fatigue (5,1%),
- vomito (1,6%),
- aumento delle ALT (1,6%),
- inappetenza (1,2%),
- aumento delle AST (0,8%),
- diarrea (0,4%),
- alopecia (0,4%).
Complessivamente, il 10,5% delle pazienti ha avuto una malattia polmonare interstiziale (ILD) confermata o una polmonite correlata al trattamento, come valutato da un comitato di aggiudicazione indipendente.
La maggior parte degli eventi ILD (9,7%) era principalmente di basso grado: grado 1 (2,7%) o grado 2 (7,0%), con due eventi di grado 3 (0,8%) riportati. Non si sono verificati eventi di ILD o di polmonite di grado 4 o 5.
Lo studio DESTINY-Breast01
DESTINY-Breast01 è uno studio registrativo globale di Fase II, a braccio singolo, in aperto, in due parti, che valuta la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab deruxtecan in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con T- DM1.
L’endpoint primario dello studio è il tasso di risposta obiettiva (ORR) determinata da una valutazione centrale indipendente.
Gli endpoint secondari comprendono:
- durata della risposta,
- controllo della malattia,
- beneficio clinico,
- sopravvivenza libera da progressione,
- sopravvivenza globale,
- sicurezza.
DESTINY-Breast01 ha arruolato 253 pazienti in diversi centri in Asia, Europa e Nord America.
Risultati aggiornati dal trial DESTINY-Breast01 presentati a ESMO21
All’ESMO sono stati presentati anche i risultati aggiornati dello studio DESTINY-Breast01 nel quale trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) ha continuato a dimostrare una marcata efficacia e risposte durature in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo precedentemente trattate con due o più regimi terapeutici anti-HER2.
Il follow-up mediano di 26,5 mesi dimostra un aumento continuo della risposta nelle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) aggiornato è del 62,0% (n=114,9 5% CI: 54,4-69,0), inclusa un’ulteriore risposta completa (CR) del 7,1%.
La durata della risposta (DoR) mediana è stata di 18,2 mesi (95% CI: 15,0-NE).
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 19,4 mesi (95% CI: 14,1-25,0).
In un’analisi esplorativa della sopravvivenza globale (OS) con un follow-up mediano di 31,1 mesi (95% CI: 30.7-32.0), valutata con una maggiore maturità del dato (52%), la OS mediana aggiornata è stata di 29,1 mesi (95% CI:24,6-36,1).
Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Breast01 continua a essere in linea con quanto osservato in precedenza. Al cut-off dei dati del 26 marzo 2021 è stato segnalato un nuovo caso di ILD o polmonite di grado 1, come determinato da un comitato di aggiudicazione indipendente.
Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un ADC (anticorpo monoclonale coniugato) specifico per il recettore HER2. È realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata Daiichi Sankyo ed è costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile a un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.
Trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg ha già ricevuto l’approvazione in Canada, Stati Uniti, UE, Regno Unito, Israele e Giappone, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. Questa approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan 6,4 mg/kg è inoltre approvato in U.S.A., Israele e Giappone per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. Questa approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Trastuzumab deruxtecan è approvato negli U.S.A. con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale.
Il programma di sviluppo clinico di trastuzumab deruxtecan
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso per valutare efficacia e sicurezza di trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori esprimenti HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Ulteriori studi clinici sono in corso anche con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.
Nel report dell’ASCO Clinical Cancer Advances 2021, trastuzumab deruxtecan è stato definito come uno dei due progressi significativi nel contesto dell’ “Evoluzione Clinica dell’Anno: La profilazione molecolare che guida i progressi nell’ambito dei carcinomi gastrointestinali”(“ASCO Clinical Advance of the Year: Molecular Profiling Driving Progress in GI Cancers”), sulla base dei dati degli studi DESTINY-CRC01 e DESTINY-Gastric01. È stato inoltre definito come uno dei progressi dell’anno nell’ambito della medicina di precisione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, sulla base dei risultati ad interim della coorte con HER2 mutato del trial DESTINY-Lung01.
Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan ha ricevuto la designazione come breakthrough therapy negli U.S.A per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) HER2-mutato in progressione di malattia durante o dopo una terapia a base di platino.
La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà poi unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.
Articoli correlati
Dati su trastuzumab deruxtecan per il carcinoma mammario HER2+
Approvato in UE trastuzumab deruxtecan per il carcinoma mammario HER2+
