Nuovi dati sull’anticorpo monoclonale coniugato anti-HER3 patritumab deruxtecan (HER3-DXd) hanno offerto prove preliminari di una risposta tumorale clinicamente significativa e duratura in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, con mutazione EGFR, resistente agli inibitori tirosin-chinasici (TKI) dell’EGFR.
Daiichi Sankyo ha presentato questi dati estesi di follow-up dello studio di fase I con patritumab deruxtecan durante il Programma Scientifico Virtuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO21).
Gli inibitori tirosin-chinasici (TKI) dell’EGFR sono lo standard di cura per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazione di EGFR. L’efficacia di questa terapia mirata è infatti ben consolidata. Tuttavia, l’attività dei TKI dell’EGFR è limitata dallo sviluppo di svariati meccanismi di resistenza acquisita che determina progressione della malattia. Quindi, dopo i trattamenti con TKI anti-EGFR e chemioterapia a base di platino, le terapie di salvataggio hanno un’efficacia limitata.
Pasi A. Jänne, MD, PhD, direttore del Lowe Center for Thoracic Oncology presso il Dana-Farber Cancer Institute spiega che lo studio ha valutato HER3-DXd in pazienti pesantemente pretrattati, una popolazione spesso difficile da trattare nuovamente. L’efficacia di patritumab deruxtecan è stata osservata in pazienti con e senza meccanismi di resistenza noti ai TKI contro EGFR.
Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, Vice Presidente Senior, e direttore Globale dello Sviluppo oncologico, del Dipartimento R&D di Daiichi Sankyo sottolinea che l’HER3 rappresenta un nuovo bersaglio per lo sviluppo terapeutico poiché è ampiamente espresso nel NSCLC con mutazione EGFR. I dati dello studio su patritumab deruxtecan sono incoraggianti poiché hanno mostrato un profilo di sicurezza coerente con i risultati precedenti e la risposta è stata indipendente dal livello di espressione di HER3 o dal meccanismo di resistenza alle precedenti terapie.
I dati hanno permesso di delineare il disegno per lo studio registrativo HERTHENA-Lung01, attualmente in corso.
Lo studio di fase I su patritumab deruxtecan nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
Lo studio globale in due parti in aperto di fase I sta valutando patritumab deruxtecan in pazienti precedentemente trattati per NSCLC metastatico o non resecabile. [U3-1402 in Metastatic or Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer]
La prima parte dello studio a differenti dosaggi ha valutato pazienti affetti da NSCLC con mutazione EGFR che erano in progressione dopo osimertinib oppure risultavano negativi al test per la mutazione T790M dopo progressione nonostante una terapia con erlotinib, gefitinib, dacomitinib o afatinib.
L’obiettivo primario di questa fase dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità di patritumab deruxtecan e determinare la dose raccomandata per l’estensione dello studio (RDE).
Prima di ricevere il trattamento con patritumab deruxtecan 5,6 mg/kg, i 57 pazienti erano stati sottoposti a una mediana di quattro terapie (range, 1-9), inclusi inibitori tirosin-chinasici contro EGFR (100%), chemioterapia a base di platino (91%) e immunoterapia (40%). La maggioranza di essi aveva ricevuto osimertinib (86%).
Su 57 pazienti, 27 presentavano metastasi cerebrali all’inizio dello studio.
Al cut-off dei dati del 24 settembre 2020, il 32% dei pazienti arruolati rimaneva in trattamento con patritumab deruxtecan.
Dati di efficacia dello studio di fase I su patritumab deruxtecan nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
Il tasso di risposta oggettiva (ORR) preliminare valutato da una revisione centrale indipendente in cieco, è stato del 39% (CI 95%; 26-52%) in 57 pazienti valutabili trattati con patritumab deruxtecan in monoterapia (5,6 mg/kg). Un paziente ha raggiunto una risposta completa (CR) e 21 hanno raggiunto risposte parziali (PR). Il tasso di controllo della malattia è stato del 72% (CI 95%; 59-83%).
Dopo un follow-up mediano di 10,2 mesi (intervallo 5,2-19,9 mesi), la durata mediana stimata della risposta è stata di 6,9 mesi (IC 95%; intervallo 3,1-NE mesi) e la PFS (sopravvivenza libera da progressione) mediana stimata è stata di 8,2 mesi (IC 95 %; intervallo, 4,4-8,3 mesi).
Risposte confermate sono state osservate in pazienti con tumori che presentavano un diverso range di espressione di HER3 di membrana al basale, con presenza di mutazioni attivanti EGFR e meccanismi di resistenza agli inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR, incluse:
- mutazioni attivanti EGFR (Ex19del, L858R, G719Y),
- altre mutazioni EGFR (T790M, C797S, Ex20ins),
- amplificazioni (EGFR, CCNE1, MET),
- mutazioni e fusioni non-EGFR (MET, KRAS).
In un sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con osimertinib e chemioterapia a base di platino (n=44), patritumab deruxtecan ha dimostrato un’efficacia simile al resto della popolazione in studio. In questo sottogruppo è stata osservata un tasso di risposta oggettiva (ORR) del 39% (IC 95% 24-55%) e una PFS di 8,2 mesi (IC 95% 4,0-NE). Inoltre, l’ORR confermata e la PFS mediana erano simili nei pazienti con o senza una storia di metastasi cerebrali.
Dati di sicurezza dello studio di fase I su patritumab deruxtecan nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
Il profilo di sicurezza di patritumab deruxtecan nei 57 pazienti trattati con la dose di 5,6 mg/kg è coerente con quello osservato in tutti gli 81 pazienti, sia nella fase dello studio a differenti dosaggi che in quella di espansione della dose, nella coorte 1 dello studio (range di dosaggio da 3,2 a 6,4 mg/kg).
Eventi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 64% di tutti i pazienti (n=81). I TEAE di grado 3 o di gravità superiore che si sono verificati in ≥ 5% di tutti i pazienti sono stati:
- piastrinopenia,
- neutropenia,
- astenia,
- anemia,
- dispnea,
- neutropenia febbrile,
- ipossia,
- leucopenia,
- ipopotassiemia,
- linfocitopenia.
Sono stati segnalati quattro casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) correlata al trattamento, come determinato da un comitato di valutazione indipendente, di cui due di gravità di grado 1, uno di grado 2 e uno di grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza accertata dell’ILD correlata al trattamento è stato di 53 giorni (range 13-130 giorni). Ci sono stati cinque TEAE associati a decesso, inclusi due casi di progressione di malattia, due casi di insufficienza respiratoria e un caso di shock. Tutti i TEAE che hanno portato a morte sono stati considerati non correlati al farmaco in studio.
Fase di estensione dello studio di fase I
Patritumab deruxtecan è in valutazione alla dose raccomandata per l’estensione dello studio a 5,6 mg/kg ogni tre settimane, in 3 coorti.
La coorte 1 include pazienti affetti da NSCLC con mutazione EGFR, localmente avanzato o metastatico, la cui malattia è progredita nonostante l’assunzione di uno o più inibitori tirosin-chinasici di EGFR e uno o più regimi chemioterapici a base di platino.
La coorte 2 include pazienti con NSCLC squamoso o non-squamoso senza mutazioni di EGFR, dopo chemioterapia a base di platino e dopo regime a base di anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1.
Infine, la coorte 3 è costituita da pazienti con NSCLC con mutazioni di EGFR che includono qualsiasi istologia diversa dal carcinoma polmonare a piccole cellule o non a piccole cellule. I pazienti della coorte 3 sono randomizzati 1:1 per ricevere la dose raccomandata per l’estensione (coorte 3a) o un aumento della titolazione di patritumab deruxtecan (Coorte 3b).
L’obiettivo primario della fase di estensione del dosaggio è quello di valutare l’efficacia di patritumab deruxtecan misurata dalla risposta oggettiva confermata da una revisione centrale indipendente in cieco.
Gli obiettivi secondari includono:
- valutazione dell’ORR da parte dell’investigatore,
- sicurezza,
- tollerabilità,
- efficacia preliminare,
- caratterizzazione della farmacocinetica.
Patritumab deruxtecan
Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) è uno dei 3 principali anticorpi monoclonali coniugati (ADC) DXd della pipeline oncologica di Daiichi Sankyo.
Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo, patritumab deruxtecan è composto da un anticorpo anti-HER3 umanizzato legato al chemioterapico inibitore della topoisomerasi I derivato di exatecan, mediante un legante a base tetrapeptidica.
Patritumab deruxtecan è una molecola in fase di sperimentazione non ancora approvata per alcuna indicazione in alcun Paese. La sicurezza e l’efficacia non sono state ancora determinate.
Patritumab deruxtecan è attualmente in fase di valutazione in un programma completo di sviluppo in diversi tumori, sia in monoterapia sia in combinazione con altri trattamenti antitumorali. Il programma di sviluppo comprende:
Studi su patritumab deruxtecan nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
HERTHENA-Lung01 è lo studio registrativo di fase 2 su patritumab deruxtecan in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con EGFR mutato, precedentemente trattati con TKI e chemioterapia a base di platino;
Studio di fase 1 in combinazione con osimertinib nel NSCLC localmente avanzato/metastatico con mutazione di EGFR;
Studio di Fase 1 in pazienti con NSCLC metastatico o non resecabile, precedentemente trattati.
Patritumab deruxtecan nel carcinoma colorettale
Studio di fase 2 su patritumab deruxtecan in pazienti con carcinoma colorettale avanzato/metastatico con progressione della malattia dopo almeno due precedenti linee di terapia sistemica.
Patritumab deruxtecan nel carcinoma mammario
Studio di fase 1/2 sul carcinoma mammario metastatico che esprime HER3.
