Janssen ha presentato al Congresso European League Against Rheumatism (EULAR) 2021, nuovi dati di efficacia e sicurezza di guselkumab nell’artrite psoriasica. Si tratta dei dati a un anno dello studio di Fase 3b COSMOS che ha confrontato guselkumab con placebo in una popolazione di pazienti adulti con artrite psoriasica (PsA) attiva refrattari (con risposta inadeguata o intolleranza) a farmaci anti-TNF-alfa.
Il 57,7% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento di almeno il 20% dei sintomi articolari (ACR20) e il 53,4% ha raggiunto la clearance cutanea completa (PASI 100), percentuali significativamente più alte rispetto al placebo.
Guselkumab
Guselkumab è un anticorpo monoclonale interamente umano che inibisce selettivamente l’interazione tra l’interleuchina IL-23 e il recettore, legandosi alla subunità p19 dell’IL-23.
IL-23 è riconosciuto come fattore patogenetico delle malattie infiammatorie immuno-mediate come la psoriasi a placche e l’artrite psoriasica attiva.
Guselkumab è indicato per il trattamento di:
- psoriasi a placche da moderata a severa in pazienti adulti candidati a una terapia sistemica;
- artrite psoriasica attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che hanno mostrato intolleranza a una precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Per questi pazienti, guselkumab è indicato da solo o in associazione a metotrexato (MTX).
Lo studio COSMOS su guselkumab nell’artrite psoriasica
COSMOS (NCT03796858; EudraCT 2018-003214-41) è uno studio di Fase 3b, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab in 285 pazienti con artrite psoriasica attiva intolleranti o refrattari (IR) alle terapie TNFi.
L’intolleranza o refrattarietà ai farmaci anti-TNF-alfa (TNFi-IR) è definita dalla presenza di PsA attiva nonostante il precedente trattamento con uno o due farmaci anti-TNF alfa o dal mancato beneficio di una terapia anti-TNF alfa, come documentato dal medico curante nell’anamnesi del paziente, dopo almeno 12 settimane di terapia con etanercept, adalimumab, golimumab, o certolizumab pegol (o biosimilari) e/o almeno un regime di dosaggio di 14 settimane (cioè, almeno quattro dosi) di infliximab (o biosimilari).
L’endpoint primario è la risposta ACR20 alla settimana 24. La risposta ACR20/50/70 è definita come miglioramento di almeno il 20%/50%/70% rispetto al basale nel numero di articolazioni dolenti e tumefatte, associato al miglioramento di almeno il 20%/50%/70% rispetto al basale in 3 dei seguenti 5 criteri:
- valutazione globale del paziente,
- scala analogica visiva del dolore,
- valutazione globale del medico,
- valutazione della capacità funzionale (HAQ-DI),
- velocità di eritrosedimentazione o proteina C-reattiva.
I partecipanti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere guselkumab 100 mg o placebo alle settimane 0, 4 e successivamente ogni 8 settimane.
Lo studio ha previsto:
- prima un periodo di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo per l’analisi primaria di efficacia e sicurezza di guselkumab vs placebo,
- poi un periodo di 32 settimane di trattamento attivo e un follow-up per ulteriori analisi di efficacia e sicurezza di guselkumab.
Fino alla settimana 48 sono state usate le regole NRI per i dati mancanti (dopo l’applicazione del TFR).
Il monitoraggio della sicurezza è proseguito fino alla settimana 56.
Risultati dello studio COSMOS
I risultati dello studio COSMOS mostrano:
Significativo miglioramento dei sintomi articolari
Il 44,4% dei pazienti trattati con guselkumab, vs il 19,8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo, ha ottenuto un miglioramento di almeno il 20% nei criteri dell’American College of Rheumatology (ACR20) alla settimana 24, l’endpoint primario dello studio.
I tassi di risposta ACR20 sono aumentati a un anno (57,7% dei pazienti trattati con guselkumab alla settimana 48, utilizzando l’imputazione dei non rispondenti [NRI]; con questo metodo di analisi, i pazienti con dati mancanti sono stati considerati non rispondenti).
Guselkumab nell’artrite psoriasica si è mostrato superiore al placebo anche per:
- percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’ACR50,
- miglioramento della funzionalità fisica (Health Assessment Questionnaire Disability Index [HAQ-DI], questionario per il paziente che valuta la funzionalità fisica e la disabilità nelle malattie reumatiche)
- esiti di salute generale (Short Form [SF]-36 e Physical Component Summary [PCS]). L’SF-36 è un insieme di misure di qualità della vita coerenti e basate sull’autodichiarazione dei pazienti.
Il miglioramento medio della funzionalità fisica è aumentato a un anno, così come si sono osservati tassi di risoluzione più elevati per entesite e dattilite (infiammazioni dei tessuti molli misurata rispettivamente dal Leeds Enthesitis Index [LEI] e dal Dactylitis Severity Score [DSS]). LEI è una valutazione della dolorabilità dei tessuti molli periarticolari nei pazienti; DSS è una valutazione composita che misura la dolorabilità e la circonferenza delle dita.
Clearance cutanea completa
Alla settimana 24, la proporzione di pazienti con al basale un coinvolgimento psoriasico ≥3% della superficie corporea e un punteggio Investigator’s Global Assessment (IGA) ≥2, che raggiungeva la clearance cutanea completa (100% di miglioramento nel Psoriasis Area Severity Index [PASI]), era significativamente più alta tra quelli che ricevevano guselkumab vs placebo (30,8% vs 3,8%). A un anno (settimana 48), i tassi di risposta PASI 100 sono aumentati al 53,4% dei pazienti trattati con guselkumab (utilizzando NRI).
IGA è un sistema di punteggio a cinque punti usato per definire la gravità della Pso. I punteggi vanno da 0 a 5 e rappresentano:
- cute integra (0),
- quasi integra (1),
- malattia lieve (2),
- moderata (3),
- grave (4),
- molto grave (5).
La risposta IGA nella psoriasi è stata definita come un punteggio IGA di 0 (cute integra) o 1 (cute quasi integra) con una riduzione ≥2 del punteggio IGA dal basale.
PASI 75/90/100 è definito come un miglioramento di almeno il 75%/90%/100% rispetto al basale nel punteggio PASI. Il punteggio PASI valuta:
- la quantità di superficie, su ciascuna regione del corpo che è coperta dalle placche di Pso,
- la gravità dell’arrossamento, dello spessore e della desquamazione della placca.
Consistente profilo di sicurezza
Guselkumab ha mostrato un profilo di sicurezza coerente, con basse percentuali di eventi avversi (AE) che hanno portato all’interruzione del trattamento e di AE gravi (SAE). Fino alla settimana 56, per i pazienti randomizzati a guselkumab che avevano ricevuto almeno una somministrazione del farmaco, sono stati rilevati 149,3 AE, 6,2 SAE e 3,6 AE che hanno portato all’interruzione del trattamento per 100 pazienti-anno. Inoltre, si sono avute 39,7 infezioni e 0,5 infezioni gravi per 100 pazienti-anno.
Altri dati su guselkumab
Altri dati riguardanti guselkumab nell’artrite psoriasica presentati al congresso EULAR hanno evidenziato:
miglioramento rapido e duraturo dei sintomi articolari e clearance cutanea completa:
- nello studio DISCOVER-2 in PsA attiva, i solidi tassi di risposta osservati alla settimana 24 per i sintomi articolari (ACR20/50/70), la clearance cutanea (PASI 90/100), il miglioramento della funzionalità fisica (HAQ-DI) e la risoluzione di entesite e dattilite sono persistiti per 2 anni, anche quando i tassi di risposta a lungo termine sono stati valutati in modo conservativo usando l’NRI. L’88% dei pazienti trattati con guselkumab (652/739) ha completato la settimana 100 dello studio, con bassi tassi di progressione radiografica del danno strutturale articolare osservati nelle settimane 52-100 (POS1027);
- negli studi DISCOVER-1 e DISCOVER-2, guselkumab ha dimostrato miglioramenti significativi nelle singole componenti dei criteri ACR già alla settimana 4. Nelle prime fasi di entrambi gli studi, sia i pazienti sia i medici sono stati in grado di individuare miglioramenti nei segni e nei sintomi dell’artrite che hanno rapidamente seguito (entro una valutazione) le riduzioni dell’infiammazione sistemica basata sui livelli di proteina C-reattiva (AB0525);
- in un’analisi post hoc congiunta dei dati degli studi DISCOVER-1 e -2 nei pazienti con sintomi assiali e sacroileite confermata dall’imaging, guselkumab ha portato a punteggi medi numericamente più bassi per tutti e sei i componenti del Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) vs placebo già alla settimana 8 e fino alla settimana 24, con punteggi medi mantenuti alla settimana 52 utilizzando l’NRI (AB0524). Il BASDAI consiste in una scala da 0 a 10 usata per rispondere a sei domande relative ai principali sintomi della spondilite anchilosante. Una risposta clinica importante (BASDAI 50) è definita come un miglioramento ≥50 per cento dei sintomi;
consistente profilo di sicurezza:
- i dati congiunti degli studi in PsA, DISCOVER-1 e DISCOVER-2, e degli studi in Pso, VOYAGE 1 e VOYAGE 2, hanno mostrato che il profilo di sicurezza di guselkumab è coerente tra i pazienti con PsA e Pso, fino ad un anno. La diminuzione nella conta dei neutrofili e l’incremento delle transaminasi epatiche (generalmente lieve, transitorio e senza conseguenze) sono state più comuni nei pazienti con PsA rispetto a Pso (AB0528). In un anno di follow-up, i tassi di eventi avversi gravi (SAE) a carico dell’apparato gastrointestinale sono stati bassi. Non sono riportati casi di uveite, infezioni opportunistiche o nuova insorgenza/esacerbazione di malattie infiammatorie intestinali nei pazienti trattati con guselkumab. Non si sono identificati nuovi segnali di sicurezza a un anno (POS1031);
attività fisica, sociale e lavorativa:
- in una valutazione dello studio DISCOVER-2, i T-score medi osservati hanno mostrato un miglioramento dal basale alla settimana 24 nei pazienti trattati con guselkumab vs placebo in tutti i sette domini dello strumento Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-29 (PROMIS-29): ansia, depressione, affaticamento, interferenza del dolore, funzionalità fisica, disturbi del sonno e partecipazione sociale. Tali miglioramenti si sono mantenuti fino alla settimana 52 (POS1029). Il PROMIS-29 contiene quattro indicatori per ciascuno dei sette domini e un indicatore sull’intensità del dolore; 28 indicatori sono valutati su una scala di tipo Likert a 5 punti e l’intensità del dolore è valutata da 0 a 10. Il punteggio grezzo di ciascun dominio è convertito in un T-score standardizzato, con norme basate su un punteggio medio della popolazione generale =50 e una deviazione standard (SD)=10. Punteggi più alti in ansia, depressione, affaticamento, interferenza del dolore e disturbi del sonno indicano sintomi più gravi; punteggi più alti per la funzionalità fisica e la partecipazione sociale indicano migliori risultati di salute. I cambiamenti ≥5 punti (1/2 SD del T-score) sono considerati clinicamente significativi. Le analisi sono state eseguite utilizzando sia le risposte clinicamente significative osservate (punteggi/cambiamenti medi, dimensioni dell’effetto) sia quelle imputate (per cui il cambiamento dal basale è stato considerato pari a 0 alla settimana 24/52 per i pazienti che avevano dati mancanti e alla settimana 24 per i pazienti che avevano soddisfatto i criteri di fallimento del trattamento – TFR prima della settimana 24);
- nei pazienti con PsA attiva che al basale lavoravano, i miglioramenti della produttività lavorativa e dell’attività non lavorativa sono risultati maggiori con guselkumab vs placebo alla settimana 24 e si sono mantenuti fino alla settimana 52. I miglioramenti dimostrati possono produrre un risparmio sui costi indiretti associati alla produttività lavorativa (POS1026).
Lo studio APEX su guselkumab nell’artrite psoriasica
Nel 2021 è previsto il trattamento del primo paziente arruolato nel nuovo studio di Fase 3b APEX (NCT04882098), con estensione a lungo termine di tre anni, per valutare ulteriormente l’efficacia di guselkumab sull’inibizione della progressione radiografica del danno strutturale articolare nei pazienti con PsA attiva.
Lo studio DISCOVER-1 su guselkumab nell’artrite psoriasica
DISCOVER-1 (NCT03162796; EudraCT 2016-001163-37) è uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab, somministrato per iniezione sottocutanea (SC) in pazienti con artrite psoriasica attiva, inclusi i pazienti già precedentemente trattati con 1 o 2 farmaci biologici anti-TNF-alfa.
Lo studio DISCOVER-1 ha incluso 381 partecipanti ed è durato circa un anno.
L’endpoint primario era la risposta ACR20 a 24 settimane.
Oltre all’ACR20, lo studio riguardante guselkumab nell’artrite psoriasica ha valutato altri esiti clinici, come:
- ACR50/70;
- risoluzione dell’infiammazione dei tessuti molli, cioè entesite e dattilite;
- miglioramenti della funzionalità fisica;
- clearance cutanea (IGA);
- affaticamento (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Scale);
- attività di malattia (Disease Activity Index for PsA, Minimal Disease Activity, Very Low Disease Activity e remissione determinata con Disease Activity Index for PsA);
- alcuni risultati riguardanti la salute generale (SF-36, PCS e MCS).
Fino alla settimana 48, sono state usate le regole NRI per i dati mancanti (dopo l’applicazione del TFR).
Lo studio ha previsto una fase di screening fino a sei settimane e una fase di trattamento in cieco di 52 settimane, che comprendeva un periodo controllato con placebo sino alla settimana 24 cui seguiva un periodo di trattamento attivo dalla settimana 24 alla settimana 52. Lo studio includeva anche una fase di follow-up per valutare la sicurezza fino alla settimana 60 (cioè 12 settimane dall’ultima somministrazione di farmaco avvenuta alla settimana 48).
DISCOVER-1 ha valutato efficacia, sicurezza, farmacocinetica, immunogenicità e biomarcatori di guselkumab nell’artrite psoriasica secondo un programma definito.
Lo studio DISCOVER-2 su guselkumab nell’artrite psoriasica
DISCOVER-2 (NCT03158285; EudraCT 2016-001224-63) è uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab, somministrato per iniezione sottocutanea (SC), in pazienti bio-naïve con artrite psoriasica attiva.
Lo studio DISCOVER-2 ha coinvolto 739 partecipanti, per circa due anni.
L’endpoint primario di DISCOVER-2 era la risposta all’ACR20 alla settimana 24.
Oltre all’ACR20, lo studio ha valutato altri esiti clinici, come:
- ACR50/70;
- risoluzione dell’infiammazione dei tessuti molli, cioè entesite e dattilite;
- miglioramenti della funzionalità fisica;
- clearance cutanea (IGA);
- affaticamento (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Scale);
- attività di malattia (Disease Activity Index for PsA, Minimal Disease Activity, Very Low Disease Activity e remissione determinata con Disease Activity Index for PsA);
- alcuni risultati riguardanti la salute generale (SF-36, PCS e MCS).
DISCOVER-2 ha anche valutato, come endpoint secondario chiave, i cambiamenti del danno strutturale (usando il van der Heijde-Sharp score modificato per la PsA).
Fino alla settimana 48 sono state usate le regole NRI per i dati mancanti (dopo l’applicazione del TFR).
DISCOVER-2 ha previsto una fase di screening fino a sei settimane e una fase di trattamento in cieco per circa 100 settimane, che comprendeva un periodo controllato con placebo sino alla settimana 24 cui seguiva un periodo di trattamento attivo dalla settimana 24 alla settimana 100. Comprendeva anche una fase di follow-up per la valutazione della sicurezza fino alla settimana 112 (cioè 12 settimane dall’ultima somministrazione di farmaco avvenuta alla settimana 100).
Lo studio ha valutato efficacia, efficacia radiografica, economia sanitaria, sicurezza, farmacocinetica, immunogenicità, biomarker e farmacogenomica di guselkumab nell’artrite psoriasicasecondo un programma definito.
Confronto tra guselkumab e altre terapie approvate per l’artrite psoriasica
Una network meta-analisi, pubblicata su Rheumatology, di tutte le terapie mirate e avanzate approvate per la PsA, ha incluso i dati di DISCOVER-1 e -2 e ha mostrato che guselkumab ha un’efficacia favorevole sui sintomi articolari paragonabile agli inibitori di IL-17 e agli inibitori del TNF per via sottocutanea, offrendo al contempo una migliore risposta PASI rispetto a molti altri trattamenti.
Lo studio VOYAGE 1 su guselkumab nella psoriasi
VOYAGE 1 (NCT02207231; EudraCT 2014-000719-15) è uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con comparatore attivo che ha incluso 837 pazienti. Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia e la sicurezza di guselkumab vs placebo e vs adalimumab in adulti con psoriasi a placche da moderata a grave.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo alle settimane 0, 4 e 12 seguito da crossover a guselkumab alle settimane 16 e 20 e successivamente ogni 8 settimane; guselkumab 100 mg alle settimane 0, 4, 12 e successivamente ogni 8 settimane; oppure adalimumab 80 mg (n=334) alla settimana 0, 40 mg alla settimana 1 e successivamente ogni 2 settimane fino alla settimana 47 seguito da crossover a guselkumab ogni 8 settimane alla settimana 52.
Gli endpoint co-primari dello studio erano la proporzione di pazienti che hanno ricevuto guselkumab vs i pazienti che hanno ricevuto placebo che hanno raggiunto IGA 0/1 (clear/almost clear skin) e PASI 90 alla settimana 16.
Gli endpoint secondari sono stati valutati alle settimane 16, 24 e 48 e le valutazioni sulla sicurezza sono state eseguite durante tutto lo studio. Sono state usate le regole NRI per i dati mancanti fino alla settimana 48 (dopo l’applicazione del TFR).
Durante il periodo open-label, che è cominciato alla settimana 52, tutti i pazienti hanno continuato a ricevere guselkumab fino alla settimana 252.
Altre valutazioni dell’efficacia includevano la proporzione di pazienti con un punteggio PASI 90, PASI 100, IGA 0/1 e IGA 0 (clear skin).
L’efficacia è stata analizzata utilizzando TFR pre-specificate per l’analisi primaria, mentre per le analisi secondarie sono state utilizzate NRI e metodologia OBS.
Lo studio VOYAGE 2 su guselkumab nella psoriasi
VOYAGE 2 (NCT02207244; EudraCT 2014-000720-18) è uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con comparatore attivo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di guselkumab vs placebo e vs adalimumab in adulti con psoriasi a placche da moderata a grave.
I pazienti (N=992) sono stati randomizzati a ricevere iniezioni sottocutanee (SC) di guselkumab 100 mg alle settimane 0, 4 e successivamente ogni 8 settimane; placebo alle settimane 0, 4 e 12 seguito da crossover a guselkumab 100 mg alla settimana 16; oppure adalimumab 80 mg alla settimana 0, 40 mg alla settimana 1, poi 40 mg ogni 2 settimane (q2w) fino alla settimana 23. Le settimane dalla 28 alla 72 hanno incorporato un disegno di studio di sospensione randomizzata.
Durante il periodo open-label (settimane dalla 76 alla 252), tutti i pazienti hanno ricevuto guselkumab 100 mg ogni 8 settimane. La valutazione si è basata sui risultati raccolti dai medici e dai pazienti. Sono state usate le regole NRI per i dati mancanti fino alla settimana 48 (dopo l’applicazione del TFR). Sono stati combinati i dati dei pazienti randomizzati a guselkumab e dei pazienti originariamente randomizzati a placebo e passati a guselkumab alla settimana 16.
I pazienti sono stati trattati e seguiti fino a 264 settimane.
Gli endpoint co-primari dello studio erano la proporzione di pazienti che hanno ricevuto guselkumab vs. i pazienti che hanno ricevuto placebo che hanno raggiunto IGA 0/1 (clear/almost clear) e PASI 90 alla settimana 16.
Altre valutazioni dell’efficacia di guselkumab nello studio VOYAGE 2
Altre valutazioni dell’efficacia includevano la proporzione di pazienti con un punteggio PASI di 75 e 100, punteggio IGA di 0 (clear skin), punteggio Dermatology Life Quality Index di 0/1, punteggio di 0 nel Psoriasis Signs and Symptoms Diary e cambiamenti dal basale nei punteggi SF-36, Hospital Anxiety and Depression scale e Work Limitations Questionnaire. Per l’analisi dell’efficacia si sono utilizzate TFR pre-specificate, NRI e metodologia OBS.
Dati di sicurezza di guselkumab
Reazioni avverse molto comuni (≥10%) e comuni (≥1%) nei periodi controllati degli studi clinici con guselkumab sono state:
- infezioni delle vie respiratorie,
- innalzamento del valore delle transaminasi,
- mal di testa,
- diarrea,
- artralgia,
- reazioni nel sito di iniezione.
Reazioni avverse non comuni (≥0,1%) sono state:
- infezioni da herpes simplex,
- infezioni da tinea,
- gastroenterite,
- diminuzione della conta dei neutrofili,
- ipersensibilità,
- anafilassi,
- orticaria,
- eruzione cutanea.
Guselkumab è sottoposto a monitoraggio addizionale.
