La Commissione europea CE approva elivaldogene autotemcel per l’adrenoleucodistrofia cerebrale precoce (CALD) in pazienti di età inferiore a 18 privi di donatore germano compatibile.
A seguito del parere positivo del CHMP di EMA, la CE ha infatti concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio di elivaldogene autotemcel, Lenti-D™. Si tratta di una terapia genica una tantum per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia cerebrale precoce (CALD) in pazienti di età inferiore ai 18 anni con una mutazione genetica ABCD1 e per i quali non è disponibile un donatore di cellule staminali ematopoietiche (CSE) germano-compatibile con l’antigene leucocitario umano (HLA).
L’azienda bluebird bio è nata proprio per sviluppare una terapia in grado di ricodificare la CALD a livello genetico, e, con l’annuncio dell’AIC della propria terapia elivaldogene autotemcel, sintetizza oltre venti anni di ricerca e sviluppo che hanno gettato le basi per rendere possibili anche altre future terapie geniche.
Elivaldogene autotemcel è la prima terapia genica una tantum approvata nell’UE per il trattamento della CALD precoce. Deve essere somministrato prima che la malattia sia a uno stadio clinico troppo avanzato; il trattamento ha un esito migliore se inizia ai primi stadi, è perciò fondamentale la diagnosi precoce della CALD.
L’autorizzazione all’immissione in commercio è valida in tutti i 27 stati membri dell’UE, nonché in Norvegia, Liechtenstein e Islanda.
Elivaldogene autotemcel
Elivaldogene autotemcel utilizza le cellule staminali ematiche del paziente e, attraverso la trasduzione ex vivo con il vettore lentivirale Lenti-D (LVV), aggiunge copie funzionali del gene ABCD1 nelle cellule staminali ematopoietiche (CSE) del paziente stesso. L’aggiunta del gene funzionale ABCD1 permette ai pazienti di produrre la proteina ALD, ritenuta in grado di facilitare la scomposizione dei VLCFA.
L’obiettivo del trattamento con elivaldogene autotemcel è stabilizzare la progressione della CALD e quindi conservare il più possibile la funzione neurologica, incluse la funzione motoria e la capacità di comunicare.
L’effetto di elivaldogene autotemcel induce l’espressione di ALDP verosimilmente per tutta la vita senza necessità di cellule staminali ematopoietiche da donatore eterologo.
Negli studi registrativi e a lungo termine, con il follow-up più lungo della durata di quasi sette anni (82,7 mesi), elivaldogene autotemcel ha già dimostrato di avere un effetto duraturo nel migliorare la sopravvivenza e nella conservazione della funzione neurologica.
Negli studi clinici condotti finora (n=51), non sono stati segnalati casi di malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD), fallimento o rigetto dell’attechimento o mortalità associata al trapianto (TRM).
Il regime terapeutico comprende la mobilitazione e il prelievo di cellule staminali, il condizionamento e l’infusione di elivaldogene autotemcel.
Dati a sostegno del profilo clinico di elivaldogene autotemcel per l’adrenoleucodistrofia cerebrale precoce nel programma di sviluppo clinico ALD-102 e ALD-104
L’autorizzazione all’immissione in commercio di elivaldogene autotemcel è supportata dai dati di efficacia e sicurezza dello studio ALD-102. Inoltre, è in corso lo studio di fase 3 ALD-104 (N=19). A tutti i pazienti che hanno completato ALD-102, così come a coloro che completeranno ALD-104, verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine (LTF-304).
Dati di sicurezza degli studi ALD-102/LTF-304 e ALD-104
Il regime terapeutico ha avuto un profilo di sicurezza/tollerabilità in linea con gli effetti noti della mobilitazione/aferesi e del condizionamento.
Le reazioni avverse attribuite a elivaldogene autotemcel osservate negli studi clinici includono cistite virale, pancitopenia e vomito.
Non sono stati segnalati casi di GVHD, fallimento o rigetto dell’attechimento, TRM o lentivirus competenti per la replicazione nei 51 pazienti trattati con elivaldogene autotemcel negli studi clinici ALD-102/LTF-304 e ALD-104.
In alcuni pazienti trattati con elivaldogene autotemcel è stata rilevata l’espansione clonale con conseguente predominanza clonale.
Sebbene non siano stati segnalati casi di oncogenesi mediata dal vettore lentivirale (compresi mielodisplasia, leucemia o linfoma, associati a elivaldogene autotemcel), esiste un rischio teorico di neoplasia dopo questo trattamento.
Dati di efficacia dello studio ALD-102 (Starbeam) su elivaldogene autotemcel per l’adrenoleucodistrofia cerebrale precoce
Nello studio registrativo di fase 2/3 Starbeam (ALD-102), 32 pazienti sono stati trattati con elivaldogene autotemcel.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da disabilità funzionali maggiori (MFD), per misurare la percentuale di pazienti che non avevano nessuna delle sei MFD, erano in vita, non avevano ricevuto un secondo allo-HSCT o una somministrazione di cellule di salvataggio, e non si erano ritirati o persi al follow-up al mese 24.
In ottobre 2020, 30 pazienti su 32 risultavano valutabili per il follow-up al mese 24.
Al data-cut, il 90% (27/30) dei pazienti aveva raggiunto l’endpoint di sopravvivenza libera da MFD al mese 24.
Come precedentemente segnalato, 2 pazienti si sono ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore; uno di questi pazienti ha subito una rapida progressione della malattia all’inizio dello studio, con conseguenti MFD e successivo decesso.
Inoltre, 26 dei 28 pazienti valutabili hanno mantenuto un punteggio della funzione neurologica (NFS) inferiore o uguale a 1 fino al mese 24. Infine, 24 di questi pazienti non hanno avuto variazioni dell’NFS, a dimostrazione del mantenimento della funzione neurologica nella maggioranza dei pazienti.
Tutti i pazienti che hanno completato ALD-102 si sono arruolati per un follow-up a lungo termine nello studio LTF-304.
Dati di efficacia dello studio LTF-304 su elivaldogene autotemcel per l’adrenoleucodistrofia cerebrale precoce
Elivaldogene autotemcel ha mostrato un effetto duraturo sulla sopravvivenza libera da MFD, con la maggior parte dei pazienti (26/27, 96,3%) arruolati in LTF-304 rimasti in vita e liberi da MFD fino all’ultimo follow up dello studio.
La durata mediana del follow-up è stata di 3,2 anni (38,6 mesi; min: 13,4; max: 82,7) e 14 pazienti hanno raggiunto almeno la visita di follow-up a 5 anni. Un paziente arruolato nello studio LTF-304 ha in seguito rifiutato un ulteriore follow-up.
Lo studio ALD-103
Lo studio comparativo contemporaneo ALD-103 (N=59) ha valutato gli editi di efficacia e sicurezza dell’allo-HSCT nei pazienti con CALD in ragazzi di età pari o inferiore a 17 anni con CALD.
Su 59 pazienti, 27 corrispondevano alla popolazione di ALD-102 in base alle caratteristiche della malattia. Questa popolazione è stata ulteriormente suddivisa tra coloro che hanno ricevuto un allo-HSCT da un MSD (N=10; popolazione di efficacia di ALD-103 con MSD) e coloro che hanno ricevuto un allo-HSCT da un donatore alternativo, cioè diverso da un MSD (N=17; popolazione di efficacia di ALD-103 senza MSD).
È stata analizzata la sopravvivenza libera da MFD nel tempo in 32 pazienti in ALD-102 (90% [95% CI: 73,5, 97,9]; 27/30 pazienti valutabili) e confrontata con 17 pazienti trattati con allo-HSCT senza MSD in ALD-103 (66,7% [95% CI: 29,9, 92,5]; 6/9 pazienti valutabili).
La percentuale di pazienti valutabili che hanno subito una GVHD acuta (≥ Grado II) o cronica in ALD-102 vs. ALD-103 entro il mese 24, è stata 0 vs. 52%. Nessun paziente ha avuto TRM, un endpoint secondario, a 100 giorni o 365 giorni dopo il trapianto in ALD-102 e ALD-104. Per contro, 2/59 (3,4%) pazienti hanno avuto TRM a 100 giorni e 8/59 (13,6%) pazienti hanno avuto TRM a 365 giorni dopo il trapianto nella popolazione valutata ai fini di sicurezza di ALD-103.
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