La resistenza agli antibiotici viene spesso raccontata come una corsa tra nuovi farmaci e nuovi meccanismi batterici. Nella pratica clinica, però, la questione è più sottile. Non tutti i Gram-negativi resistenti ai carbapenemi si comportano allo stesso modo, e non tutte le carbapenemasi rispondono alle stesse strategie terapeutiche.
Per il farmacista, soprattutto in ambito ospedaliero e nei programmi di antimicrobial stewardship, questa distinzione non è accademica. Può incidere sulla scelta del trattamento, sull’uso appropriato dei nuovi antibiotici e sulla capacità di preservarne l’efficacia nel tempo.
È questo il messaggio che emerge da un Personal View pubblicato su The Lancet Microbe, dedicato alle infezioni da batteri Gram-negativi produttori di imipenemasi, le cosiddette IMP. Gli autori analizzano le caratteristiche epidemiologiche, enzimatiche e terapeutiche di questi microrganismi, prendendo come osservatorio privilegiato il Giappone, dove le IMP rappresentano da anni una quota rilevante delle carbapenemasi identificate negli Enterobacterales.
La resistenza ai carbapenemi non è una sola
I carbapenemi restano farmaci essenziali nel trattamento di molte infezioni gravi da batteri Gram-negativi multiresistenti. La loro efficacia, tuttavia, è minacciata dalla diffusione delle carbapenemasi, enzimi capaci di idrolizzare diversi β-lattamici, compresi gli stessi carbapenemi.
Nella pratica clinica si parla spesso di Enterobacterales resistenti ai carbapenemi come se si trattasse di una categoria omogenea. In realtà, dietro questa definizione si trovano meccanismi molto diversi. Le principali carbapenemasi di interesse clinico comprendono KPC, NDM, VIM, IMP e OXA-48-like, spesso indicate come le “Big Five”. La distinzione non è solo microbiologica: ogni famiglia enzimatica presenta un diverso profilo di substrato, una diversa risposta agli inibitori e una diversa prevedibilità terapeutica.
Negli ultimi anni l’arrivo di nuove combinazioni β-lattamico/inibitore delle β-lattamasi ha cambiato il trattamento di alcune infezioni da Gram-negativi resistenti. Tuttavia, gran parte dell’esperienza clinica riguarda soprattutto i produttori di KPC e, tra le metallo-β-lattamasi, i produttori di NDM. Le infezioni da IMP-produttori restano invece un’area più incerta, con dati clinici ancora limitati.
Per il farmacista questo significa che la domanda “a quale antibiotico è sensibile il microrganismo?” non basta più. Occorre chiedersi anche quale meccanismo di resistenza sia presente, quanto sia affidabile il dato fenotipico, quale sia la sede dell’infezione e quale impatto abbia la scelta terapeutica sul piano della stewardship.
Che cosa rende particolari le IMP
Le imipenemasi appartengono alla famiglia delle metallo-β-lattamasi, enzimi che richiedono ioni zinco per la loro attività. Insieme a NDM e VIM, rientrano nella sottoclasse B1, ma presentano caratteristiche strutturali e funzionali peculiari.
Questo aspetto ha ricadute terapeutiche dirette. Alcuni inibitori di nuova generazione mostrano una buona attività contro determinate metallo-β-lattamasi, ma non necessariamente contro le IMP. Taniborbactam, per esempio, ha dimostrato attività verso NDM e VIM, con alcune eccezioni, ma attività minima verso le IMP. Altri composti in sviluppo o in valutazione presentano profili differenti, ma l’evidenza clinica specifica per gli IMP-produttori resta ancora scarsa.
Il punto è rilevante perché ricorda una regola spesso dimenticata nella discussione sull’innovazione antibiotica: non esiste una molecola “universale” contro tutti i Gram-negativi resistenti. L’efficacia dipende dall’interazione tra farmaco, enzima, specie batterica, eventuali altri meccanismi di resistenza e condizioni cliniche del paziente.
Il fenotipo “stealth” e il rischio di falsa sicurezza
Uno degli esempi più istruttivi discussi nello studio riguarda IMP-6, una variante diffusa soprattutto in alcune aree del Giappone. IMP-6 differisce da IMP-1 per una singola sostituzione aminoacidica, ma questa modifica è sufficiente a generare un profilo particolare: attività elevata contro meropenem e più bassa contro imipenem.
Il risultato è un fenotipo potenzialmente ingannevole. Alcuni isolati produttori di IMP-6 possono apparire sensibili a imipenem ma resistenti a meropenem. Gli autori lo definiscono un profilo di tipo “stealth”, perché rischia di sfuggire a una lettura superficiale dell’antibiogramma.
Per il farmacista ospedaliero questo passaggio è particolarmente importante. La stewardship non consiste soltanto nel promuovere l’uso razionale degli antibiotici in termini di dose, durata e spettro d’azione. Significa anche partecipare a una lettura critica del dato microbiologico, soprattutto quando il profilo di sensibilità appare discordante o non coerente con la gravità del quadro clinico.
In questi casi, il dialogo tra farmacista, infettivologo e microbiologo diventa decisivo. Un risultato apparentemente favorevole può nascondere un meccanismo di resistenza complesso. E una scelta terapeutica formalmente compatibile con l’antibiogramma può non essere la più prudente, se non tiene conto del contesto enzimatico ed epidemiologico.
La lezione del Giappone
Il Giappone rappresenta un osservatorio particolarmente interessante perché presenta una lunga esperienza con batteri produttori di IMP. Secondo i dati riportati nello studio, nella sorveglianza giapponese del 2021 sugli Enterobacterales resistenti ai carbapenemi, le IMP costituivano l’87% delle carbapenemasi identificate, seguite da NDM, KPC, OXA-48 e altri tipi meno comuni. I sottotipi più frequenti erano IMP-1, prevalente nel Giappone orientale, e IMP-6, più diffuso nel Giappone occidentale.
Questa epidemiologia ha prodotto un patrimonio di osservazioni utile anche al di fuori del contesto giapponese. Gli autori evidenziano che, in alcune casistiche, gli isolati IMP-produttori mantenevano sensibilità a farmaci non β-lattamici, come aminoglicosidi, fluorochinoloni e trimetoprim-sulfametossazolo, oltre che, in alcuni casi, a piperacillina-tazobactam.
Questi dati non autorizzano scorciatoie terapeutiche. La sensibilità in vitro non equivale automaticamente a efficacia clinica. Conta la sede dell’infezione, la capacità del farmaco di raggiungere concentrazioni adeguate nel tessuto interessato, la gravità del quadro, la presenza di batteriemia, la funzionalità renale, il rischio di tossicità e la disponibilità di alternative più robuste.
Tuttavia, la lezione è chiara: in alcuni contesti, antibiotici già disponibili possono ancora avere un ruolo, purché usati in modo selettivo, documentato e coerente con la situazione clinica. È un messaggio molto vicino alla logica della stewardship: non usare sempre il farmaco più nuovo, ma nemmeno affidarsi automaticamente a opzioni tradizionali senza una valutazione rigorosa.
Nuove opzioni, ma evidenze ancora da consolidare
Lo studio prende in esame anche le opzioni terapeutiche più recenti. Le linee guida IDSA 2024 per le infezioni da Gram-negativi resistenti indicano, per le infezioni non urinarie da Enterobacterales produttori di metallo-β-lattamasi, ceftazidime-avibactam in associazione ad aztreonam oppure cefiderocol. Il razionale dell’associazione ceftazidime-avibactam più aztreonam è microbiologico: aztreonam non viene idrolizzato dalle metallo-β-lattamasi, mentre avibactam protegge aztreonam da altre β-lattamasi che potrebbero inattivarlo.
Aztreonam-avibactam rappresenta un’altra opzione rilevante. Secondo lo studio, questa combinazione è stata approvata nell’Unione Europea, nel Regno Unito, negli Stati Uniti e in altri Paesi. I dati di sorveglianza disponibili indicano una buona attività contro Enterobacterales produttori di metallo-β-lattamasi, ma il numero di isolati IMP inclusi negli studi resta limitato. Anche il trial REVISIT ha supportato l’efficacia complessiva di aztreonam-avibactam, ma non consente ancora di definire in modo solido l’attività clinica verso i singoli sottotipi IMP.
Cefiderocol, dal canto suo, utilizza una strategia di ingresso nella cellula batterica basata sul trasporto del ferro, spesso descritta come meccanismo “Trojan Horse”. Questa caratteristica gli consente di superare alcuni meccanismi di resistenza dei Gram-negativi, come perdita di porine e ridotta permeabilità di membrana. Anche in questo caso, però, il messaggio dello studio è prudente: l’efficacia specifica nelle infezioni da IMP-produttori necessita di ulteriori dati clinici.
Per il farmacista, il tema non è scegliere in modo astratto tra vecchio e nuovo. È definire quando una nuova opzione sia realmente necessaria, quando possa essere risparmiata e quando il suo impiego sia giustificato dalla gravità dell’infezione e dal profilo microbiologico.
Il farmacista dentro la stewardship molecolare
L’articolo di The Lancet Microbe conferma un’evoluzione ormai evidente: la stewardship antibiotica sta diventando sempre più molecolare. Non basta più sapere che un microrganismo è resistente ai carbapenemi. Occorre capire quale carbapenemasi produce, quali altri determinanti di resistenza coesistono, se il dato fenotipico è coerente con quello genotipico, quali antibiotici sono disponibili e quali devono essere preservati.
In questo scenario, il farmacista può contribuire in almeno quattro ambiti.
Il primo è la valutazione dell’appropriatezza terapeutica. La scelta dell’antibiotico deve tenere insieme spettro d’azione, sede d’infezione, gravità clinica, funzione renale, rischio di interazioni, tossicità e dati microbiologici.
Il secondo è il governo dei nuovi antibiotici. L’introduzione di molecole innovative richiede criteri d’uso condivisi, audit, monitoraggio degli esiti e revisione periodica delle indicazioni. Il farmacista può aiutare a evitare tanto l’impiego eccessivo quanto il sottoutilizzo nei casi in cui il beneficio atteso sia elevato.
Il terzo è il rapporto con il laboratorio di microbiologia. Profili discordanti, fenotipi “stealth”, differenze tra imipenem e meropenem, sospetto di metallo-β-lattamasi o necessità di test aggiuntivi devono entrare nel ragionamento clinico. Il farmacista non sostituisce il microbiologo, ma può favorire una lettura più integrata del risultato.
Il quarto è la sorveglianza. L’epidemiologia locale cambia le decisioni. Un ospedale con circolazione documentata di IMP-produttori non può adottare gli stessi percorsi empirici o definitivi di un contesto dominato da KPC o NDM. La conoscenza dei profili locali di resistenza è una componente essenziale dell’appropriatezza.
Una lezione oltre il Giappone
Il caso giapponese mostra che la resistenza antimicrobica non procede ovunque allo stesso modo. Alcuni Paesi presentano una prevalenza più elevata di determinati enzimi, specie batteriche o plasmidi. Tuttavia, in un mondo caratterizzato da mobilità dei pazienti, trasferimenti sanitari internazionali e diffusione globale dei determinanti genetici di resistenza, ciò che oggi è prevalente in un’area geografica può diventare rapidamente rilevante altrove.
Per questo l’esperienza giapponese sulle IMP non va letta come una particolarità locale, ma come un avvertimento. La gestione dei Gram-negativi multiresistenti richiede capacità di anticipazione, non solo risposta all’emergenza. Servono sorveglianza, diagnostica affidabile, accesso regolato alle nuove terapie e produzione sistematica di dati clinici.
Per il farmacista, il messaggio è operativo: l’antibiotico giusto non è soltanto quello che appare attivo in vitro. È quello scelto al momento giusto, per il paziente giusto, sulla base di un’informazione microbiologica ben interpretata, di una valutazione clinica completa e di una responsabilità collettiva verso il futuro dell’arsenale antimicrobico.
