I dati a 26 e 28 settimane su lenacapavir per l’HIV riguardano rispettivamente persone con pesante esperienza di trattamento e con HIV resistente a più farmaci (studio CAPELLA) e persone naïve al trattamento (studio CALIBRATE).
Lenacapavir
Lenacapavir è un composto sperimentale fase di sviluppo di Gilead Sciences, non è approvato da alcuna Autorità Regolatoria per alcun uso. È un inibitore a lunga durata d’azione del capside dell’HIV-1 per il trattamento e la prevenzione dell’infezione da HIV.
Ha un meccanismo d’azione multistadio che si distingue da quello delle classi di agenti antivirali attualmente approvate. È infatti sviluppato per inibire l’HIV in più fasi del suo ciclo vitale, compresa la captazione mediata dal capside del DNA provirale dell’HIV-1, l’assemblaggio e il rilascio del virus e la formazione del nucleocapside e non presenta alcuna resistenza incrociata nota con altre classi di farmaci esistenti.
La sicurezza, l’efficacia e il dosaggio di lenacapavir sono in via di valutazione in diversi studi clinici in corso.
I dati di uno studio di fase I supportano la valutazione di lenacapavir per via sottocutanea ogni sei mesi sia per il trattamento sia per la prevenzione dell’HIV-1. Nel giugno 2021 l’Azienda ha avviato il primo dei suoi due studi di prevenzione pianificati, valutando l’uso di lenacapavir come opzione PrEP iniettabile somministrata ogni sei mesi tra uomini cisgender, individui di genere non binario e persone con esperienza trans che hanno rapporti sessuali con uomini.
Il 29/09/2021, EMA ha pubblicato la Decisione sull’accordo di un piano di indagine pediatrica di lenacapavir.
Lenacapavir, infatti, è in fase di sviluppo in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in adulti e pazienti pediatrici di peso non inferiore a 35 kg con infezione da HIV-1 multiresistente che stanno attualmente seguendo un regime di trattamento antiretrovirale che ha fallito, a causa di resistenza, intolleranza o considerazioni di sicurezza.
Nel maggio 2019, la FDA ha concesso la designazione di Breakthrough Therapy (“terapia fortemente innovativa”) per lo sviluppo di lenacapavir per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti con pesante esperienza di trattamento e con resistenza a più farmaci, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Lo studio CAPELLA
CAPELLA è uno studio multicentrico di fase II/III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’attività antivirale di lenacapavir ogni sei mesi per iniezione sottocutanea in persone con pesante esperienza di trattamento e con infezione da HIV-1 multiresistente.
CAPELLA ha arruolato uomini e donne con HIV-1 presso centri di ricerca in Nord America, Europa e Asia.
Nello studio CAPELLA, 36 partecipanti con resistenza multi-classe ai farmaci anti-HIV e con una carica virale rilevabile durante un regime fallimentare sono stati randomizzati 2:1 a ricevere lenacapavir orale o placebo per 14 giorni, oltre a continuare il rispettivo regime fallimentare (monoterapia funzionale).
Altri 36 partecipanti sono stati arruolati in una coorte di trattamento separata.
Entrambe le coorti fanno parte del periodo di mantenimento in corso dello studio, che valuta la sicurezza e l’efficacia di lenacapavir per via sottocutanea ogni sei mesi in combinazione con un regime di base ottimizzato.
L’endpoint primario è la percentuale di partecipanti randomizzati a ricevere lenacapavir o placebo per 14 giorni, oltre a continuare il loro regime fallimentare, che ottengono una riduzione di HIV-1 RNA ≥0,5 log10 copie/ml rispetto al basale alla fine del periodo di monoterapia funzionale.
Dopo il periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni, i partecipanti randomizzati a ricevere lenacapavir o placebo + regime fallimentare, hanno iniziato lenacapavir in aperto e un regime di base ottimizzato, mentre quelli arruolati in una coorte di trattamento separata hanno ricevuto lenacapavir in aperto e un regime di base ottimizzato il Giorno 1.
Questo periodo di mantenimento (tuttora in corso) dello studio sta valutando gli ulteriori endpoint di sicurezza ed efficacia di lenacapavir per via sottocutanea somministrato ogni sei mesi in combinazione con un regime di base ottimizzato.
Risultati di efficacia dello studio CAPELLA
I risultati dimostrano che lenacapavir, somministrato per via sottocutanea ogni sei mesi in combinazione con altri antiretrovirali, ha raggiunto elevati tassi di soppressione virologica alla settimana 26 nelle persone con HIV nelle quali il virus non rispondeva più efficacemente alla terapia. In questa popolazione di pazienti caratterizzati da elevate esigenze mediche insoddisfatte, l’81% (n=29/36) dei partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir in aggiunta a un regime di base ottimizzato ha raggiunto una carica virale non rilevabile (<50 copie/ml) alla settimana 26.
Questi dati supportano la valutazione in corso di lenacapavir per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e costituiscono la base della New Drug Application (NDA, domanda di approvazione per nuovo farmaco) che l’azienda ha presentato chiedendo l’approvazione della Food & Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento, in combinazione con altri antiretrovirali, dell’infezione da HIV-1 in persone con pesante esperienza di trattamento e con infezione da HIV-1 multiresistente.
I partecipanti a CAPELA, inoltre, hanno ottenuto un aumento medio della conta dei CD4 di 81 cellule/µl.
CAPELLA ha soddisfatto l’endpoint primario, dimostrando che una percentuale significativamente maggiore di partecipanti assegnati casualmente a ricevere lenacapavir (n=24) ha ottenuto una riduzione clinicamente significativa del carico virale di almeno 0,5 log10 copie/ml rispetto al basale, in confronto a quelli assegnati in modo casuale a ricevere placebo (n=12) durante il periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni (88% vs 17%, p <0,0001). I soggetti che hanno ricevuto lenacapavir hanno raggiunto una maggiore riduzione media della carica virale, statisticamente significativa rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo durante il periodo di monoterapia funzionale (-1,93 log10 copie/ml vs -0,29 log10 copie/ml, p <0,0001).
Risultati di sicurezza dello studio CAPELLA
Lenacapavir è stato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi (EA) che hanno determinato l’interruzione del farmaco in studio e senza eventi avversi gravi correlati a lenacapavir.
Gli eventi avversi più comuni osservati finora nello studio CAPELLA sono state le reazioni nel sito di iniezione, che sono state per lo più di gravità lieve. Le reazioni al sito di iniezione più comuni sono state gonfiore del sito di iniezione (26%) ed eritema (24%). Quattro partecipanti hanno manifestato resistenza emergente dal trattamento a lenacapavir, e tre di questi quattro partecipanti hanno successivamente sperimentato ri-soppressione, mentre continuavano a ricevere lenacapavir in aggiunta al loro regime di base ottimizzato. Un partecipante non ha sperimentato ri-soppressione.
Lo studio CALIBRATE
CALIBRATE è uno studio (in corso) di fase II, in aperto, con controllo attivo, su persone con infezione da HIV-1 naïve al trattamento. Valuta l’efficacia e il profilo di sicurezza dei regimi contenenti lenacapavir. CALIBRATE include uomini e donne con HIV-1 ed è condotto presso centri di ricerca in Nord America, Porto Rico e Repubblica Dominicana.
In CALIBRATE, 182 partecipanti sono stati randomizzati (2:2:2:1) in uno dei quattro bracci di trattamento.
Il primo e il secondo braccio hanno ricevuto lenacapavir per via sottocutanea ogni 26 settimane, dopo un periodo di induzione orale, insieme alla somministrazione orale quotidiana di emtricitabina/tenofovir alafenamide (F/TAF); alla Settimana 28, coloro che avevano raggiunto una carica virale di HIV-1 RNA <50 copie/ml hanno effettuato lo switch da F/TAF a TAF orale o a bictegravir orale con somministrazione una volta al giorno o bictegravir, continuando con lenacapavir.
Il terzo braccio ha ricevuto lenacapavir orale giornaliero con F/TAF.
Il quarto braccio ha ricevuto bictegravir/F/TAF orale giornaliero (B/F/TAF).
L’endpoint primario dello studio è la percentuale di partecipanti che raggiungono una carica virale <50 copie/ml alla settimana 54.
Risultati di fase II dello studio CALIBRATE
I dati hanno dimostrato che lenacapavir, somministrato per via sottocutanea o orale, in combinazione con emtricitabina/tenofovir alafenamide orale (F/TAF) una volta al giorno, ha determinato elevati tassi di soppressione virale entro la settimana 28 (94%; n=147/157).
In particolare, nei bracci combinati lenacapavir sottocutaneo + F/TAF, il 93% (n=98/105) ha raggiunto una carica virale non rilevabile (<50 copie/ml).
Nel braccio lenacapavir orale + F/TAF, il 94% (n=49/52) ha raggiunto una carica virale non rilevabile (<50 copie/ml).
Questi risultati supportano la valutazione in corso e l’ulteriore sviluppo di lenacapavir in combinazione con altri agenti partner a lunga durata d’azione per il trattamento dell’infezione da HIV-1, e sosterranno il programma di sviluppo orale e iniettabile a lunga durata d’azione di Gilead.
Lenacapavir è stato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi gravi correlati al farmaco in studio. Gli eventi avversi più comuni osservati finora nel corso dello studio CALIBRATE tra coloro che hanno ricevuto lenacapavir per via sottocutanea sono state reazioni nel sito di iniezione, che sono state generalmente di gravità lieve. Le reazioni al sito di iniezione più comuni sono state gonfiore del sito di iniezione (18%) ed eritema (17%). Non ci sono stati eventi avversi gravi correlati al farmaco in studio. Due partecipanti hanno interrotto a causa di eventi avversi (entrambi a causa di un lieve indurimento del sito di iniezione). Un partecipante ha sviluppato una resistenza emergente dal trattamento ai farmaci in studio.
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