Le principali evidenze disponibili sull’uso di tocilizumab (TCZ) nel trattamento di COVID-19 provengono da 9 studi clinici randomizzati controllati.
Studio RECOVERY su tocilizumab per COVID-19
RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) è un trial multi-arm molto ampio adattivo volto a valutare l’efficacia di diverse opzioni terapeutiche per pazienti COVID-19 ricoverati.
Nella parte dello studio relativa a TCZ, 4116 soggetti ospedalizzati con ipossia (SaO2<92% o che richiedevano terapia con ossigeno) e con indici di flogosi elevati (CRP≥75 mg/l) sono stati randomizzati a tocilizumab in aggiunta alla terapia standard (n=2022) o al solo trattamento standard (SOC) (n=2094).
Dei 4116 pazienti arruolati, l’82% riceveva corticosteroidi all’arruolamento e:
- il 45% riceveva ossigenoterapia a bassi flussi,
- il 41% era in supporto respiratorio non invasivo,
- il 14% era in ventilazione meccanica invasiva.
Risultati della parte dello studio RECOVERY su tocilizumab
Complessivamente, il decesso è stato riscontrato in:
- 621/2022 (31%) dei pz assegnati a TCZ
- 729/2094 (35%) dei pz nel gruppo SOC
(RR 0,85; 95% CI 0,76-0,94; p = 0,0028).
In tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati i risultati osservati sono stati coerenti. Il beneficio in termini di mortalità è stato particolarmente chiaro nei pazienti che assumevano corticosteroidi sistemici. I soggetti assegnati a TCZ avevano inoltre maggiori probabilità di essere dimessi vivi dall’ospedale entro 28 giorni (57% contro 50%; RR 1,22; IC 95% 1,12-1,34; p <0,0001). Tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al basale, quelli assegnati a TCZ avevano una minore probabilità di raggiungere l’endpoint composito di ventilazione meccanica invasiva o morte (35% vs 42%; RR 0,84; IC 95% 0,77-0,92; p <0,0001).
In una meta-analisi sui risultati di mortalità condotta includendo anche altri 7 studi, gli autori riportano una riduzione in termini relativi di circa il 14% del rischio di morte (RR 0,86; 95% CI 0,78-0,94; P=0,0017).
Studio COVINTOC su tocilizumab per COVID-19
COVINTOC è un piccolo studio multicentrico di fase III randomizzato, controllato, in aperto, condotto in India tra maggio e agosto 2020.
Lo studio ha arruolato di soggetti adulti con COVID-19 di stadio moderato severo secondo la classificazione locale indiana e la randomizzazione al trattamento con tocilizumab (6 mg/kg) vs SOC.
I gruppi in studio non erano perfettamente bilanciati al baseline in quanto una proporzione maggiore di soggetti con COVID-19 severo era randomizzata nel gruppo di trattamento con tocilizumab; le percentuali di soggetti in trattamento con corticosteroidi (91%) e remdesivir (rispettivamente 43% e 41%) erano ben bilanciate tra i due gruppi.
L’endpoint primario era la progressione clinica da moderato a severo o da severo al decesso a 14 giorni).
Risultati dello studio COVINTOC
L’endpoint primario è stato raggiunto in un numero minore di soggetti nel gruppo trattato con tocilizumab (8/91, pari al 9%) rispetto al gruppo SOC (11/88, pari al 13%). Tuttavia tale differenza non è statisticamente significativa (-3,71; 95% CI -18,23; 11,19; p=0,42).
In una analisi post-hoc relativa esclusivamente ai soggetti con COVID-19 severo, la differenza tra i due gruppi in termini di progressione della malattia a 14 giorni era invece statisticamente significativa a vantaggio del braccio trattato con tocilizumab (8/50 vs 14/41).
Studio REMAP-CAP su tocilizumab per COVID-19
REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia), ampia piattaforma di trial open-label, multi-domain, adattivo è volto a valutare l’efficacia di diverse opzioni terapeutiche per pz COVID-19 ricoverati.
Il domain relativo alla terapia immunomodulante ha previsto l’arruolamento di soggetti adulti ricoverati in terapia intensiva, che, entro 24 ore dall’inizio di una terapia di supporto d’organo, venivano randomizzati a:
- tocilizumab (8 mg/kg; n=353),
- sarilumab (400 mg; n=48),
- terapia standard non immunomodulante (n=402).
Tutti i soggetti, eccetto 3, ricevevano supporto respiratorio all’arruolamento:
- 29% alti flussi con cannula nasale,
- 42% ventilazione meccanica non invasiva,
- 29% ventilazione meccanica invasiva rispettivamente.
L’endpoint primario era rappresentato da una scala ordinale che combinava la mortalità ospedaliera e i giorni privi di supporto d’organo fino al giorno 21 di osservazione.
Risultati relativi al domain di terapie immunomodulanti (anti-IL-6) dello studio REMAP-CAP
Rispetto all’endpoint primario, i dati dello studio hanno prodotto un odds ratio stimato per una maggiore efficacia, rispetto a nessuna modulazione immunitaria, associata a:
- tocilizumab di 1,46 (95% CI 1,25-2,24) (con una probabilità di essere superiore a nessuna modulazione immunitaria del 99,9% – alto grado di certezza statistica)
- sarilumab di 1,76 (95% CI 1,17- 2,91) (con una probabilità di essere superiore a nessuna modulazione immunitaria del 99,5% – alto grado di certezza statistica).
In particolare il numero di giorni privi di supporto d’organo era pari a 10 (IQR, da -1 a 16) nel gruppo trattato con tocilizumab, a 11 (IQR, 0-16) nel gruppo trattato con sarilumab e 0 (IQT, da – 1 a 15) nel gruppo placebo. La mortalità ospedaliera era pari al 28% (98/350) per TCZ, 22,2% (10/45) per sarilumab e 35,8% (142/397) per il gruppo di controllo (con una differenza statisticamente significativa).
Studio COVACTA su tocilizumab per COVID-19
COVACTA è un trial di fase III randomizzato in doppio cieco vs placebo, condotto in 9 paesi in Europa, US e Canada, che prevedeva la randomizzazione in rapporto 2:1 a tocilizumab ev (8 mg/kg fino a un massimo di 800 mg ripetibili dopo 8-24 ore dalla precedente in caso di mancata risposta) o placebo.
Lo studio ha arruolato 438 soggetti adulti con polmonite severa (SaO2<93% e Pa/Fi <300 mmHg):
- 294 nel braccio in trattamento con TCZ (alla dose di 8 mg per chilogrammo di peso corporeo)
- 144 nel braccio placebo.
Circa un quarto dei partecipanti ha ricevuto una seconda dose di tocilizumab o placebo da 8 a 24 ore dopo la prima dose.
L’endpoint primario era il clinical status al giorno 28 sulla base della scala a 7 categorie del WHO da 1 (dimesso o pronto per la dimissione) a 7 (morte).
Risultati di COVACTA
Tra i due gruppi in studio non si sono evidenziate differenze statisticamente significative in termini di clinical status, né di mortalità a 28 giorni (19,7% vs 19,4%). Si sono però registrati tempi più brevi di dimissione (20 vs 28 giorni) e di permanenza in ICU (9,8 vs 15,5 giorni) con l’uso di TCZ.
Studio TOCIBRAS su tocilizumab per COVID-19
TOCIBRAS è un piccolo studio condotto in Brasile che ha arruolato soggetti in terapia con ossigeno o in ventilazione meccanica e con almeno 2 biomarcatori di infiammazione alterati (tra CRP, D dimero, LDH e ferritina).
I pz sono stati randomizzati a:
- TCZ (8 mg/kg; n=65)
- standard di cura (n=64).
L’endpoint primario era originariamente rappresentato dal clinical status a 51 giorni sulla scala ordinale a 7 categorie del WHO. Successivamente, per l’impossibilità di dimostrare l’assunzione di proporzionalità delle probabilità, l’endpoint primario è stato modificato in un endpoint composito di mortalità e ventilazione meccanica.
Lo studio è stato interrotto precocemente dal DSMB dopo l’arruolamento di 129 soggetti per un eccesso di morti nel gruppo di trattamento attivo:
- 18/65 (28%) nel gruppo TCZ
- 13/64 (20%) nel gruppo SOC.
In particolare il numero di decessi era maggiore nel trattamento con TCZ (17%) rispetto al trattamento SOC (3%) (OR 1,54; 0,66-3,66).
Questi dati sono tuttavia di difficile interpretazione per l’interruzione precoce dello studio, il numero esiguo di soggetti arruolati e gli ampi margini di incertezza nella stima dell’effetto.
Studio EMPACTA su tocilizumab per COVID-19
EMPACTA è uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto vs placebo.
Lo studio ha arruolato adulti ricoverati per polmonite con 5 SaO2<94% ma che non necessitassero di C-PAP o di ventilazione meccanica. La popolazione arruolata non presentava quindi quadri clinici molto compromessi:
- il 9,3% era nella categoria 2 della scala WHO,
- il 64% in categoria 3,
- il 26,5% in categoria 4.
I soggetti sono stati randomizzati a
- TCZ (n=249)
- placebo (n=128).
L’endpoint primario era l’endpoint composito di mortalità e ventilazione meccanica al giorno 28.
Risultati dello studio EMPACTA
L’endpoint primario è stato raggiunto nel:
- 12,0% dei soggetti trattati con TCZ
- 19,3% del gruppo placebo
(HR 0,56; IC 95% 0,33- 0,97; P = 0,04 al log-rank test).
Il decesso per qualsiasi causa entro il giorno 28 si è verificato nel:
- 10,4% dei pazienti nel gruppo tocilizumab
- 8,6% di quelli nel gruppo placebo
(differenza tra i gruppi non significativa).
Nei pazienti ricoverati con polmonite che non ricevevano ventilazione meccanica, quindi TCZ ha ridotto la probabilità di progressione verso l’esito composito di ventilazione meccanica o morte. Non ha invece migliorato la sopravvivenza. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Studio CORIMUNO su tocilizumab per COVID-19
CORIMUNO è uno studio randomizzato, open-label con disegno di analisi bayesana, condotto in Francia. Ha arruolato adulti con polmonite da COVID-19 che richiedono ossigeno a flussi >3 l/min ma non in ventilazione meccanica né ricoverati in terapia intensiva.
I partecipanti sono stati randomizzati a TCZ (n=64) o a trattamento standard (n=67).
Lo studio prevedeva due endpoint primari rappresentati dal raggiungimento di un punteggio >5 nello score a 10 punti del WHO Clinical Progression Scale (WHO-CPS) al giorno 4 e dalla sopravvivenza senza necessità di ventilazione meccanica a 14 giorni.
Risultati dello studio CORIMUNO
Un punteggio WHO-CPS>5 è stato ottenuto al giorno 4 in 12 soggetti trattati con TCZ e in 19 soggetti del gruppo di controllo (differenza di rischio assoluto posteriore mediano [ARD] -9,0%; intervallo credibile del 90% [CrI], da -21,0 a 3,1), con una probabilità a posteriori di ARD negativa dell’89,0% di non raggiungere la soglia di efficacia predefinita del 95%.
Per contro, al giorno 14, il 12% (IC 95% da -28% a 4%) in meno di pazienti ha avuto bisogno di ventilazione non invasiva (NIV) o ventilazione meccanica (MV) o è morto nel gruppo TCZ vs gruppo SOC (24% vs 36%, rapporto di rischio posteriore [HR] 0,58; 90% CrI, 0,33-1,00), con una probabilità a posteriori di HR inferiore a 1 del 95,0%, raggiungendo la soglia di efficacia predefinita. L’HR per MV o morte era 0,58 (90% CRI, 0,30-1,09).
Al giorno 28, 7 pazienti erano deceduti nel gruppo TCZ e 8 nel gruppo UC (HR aggiustato, 0,92; 95% CI 0,33-2,53).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 20 (32%) pazienti nel gruppo TCZ e 29 (43%) nel gruppo UC (P = 0,21).
Una successiva analisi dei dati dello studio CORIMUNO con un follow-up più lungo (Meriette et al. 2021), a 90 giorni, ha evidenziato una differenza statisticamente significativa in termini di riduzione della mortalità nel braccio TCZ rispetto al trattamento standard (7/63 pari a 11% vs 11/67 pari al 18%; HR 0,64; 95% CI, 0,25-1,65).
Studio sull’effetto di tocilizumab rispetto agli standard di cura sul peggioramento clinico nei pazienti ricoverati con polmonite COVID-19
Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto al quale hanno partecipato 24 centri clinici italiani, ha arruolato soggetti con polmonite da COVID-19 con un rapporto Pa/FiO2 tra 200-300 mmHg e con fenotipo infiammatorio definito come febbre e livelli elevati di CRP.
I soggetti sono stati randomizzati a ricevere tocilizumab o il trattamento standard (i soggetti nel gruppo di controllo, al peggioramento, potevano ricevere TCZ).
L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di ricorso alla ventilazione meccanica invasiva, decesso o aggravamento con Pa/FiO2<150 mmHg.
Lo studio è stato interrotto dal DSMB prematuramente, dopo l’arruolamento di 126 pazienti (un terzo della casistica prevista) per futilità a seguito di un’analisi ad interim che non ha dimostrato differenze significative in termini di progressione clinica tra i due gruppi in studio (28,3% vs 27,0%).
Studio sull’effetto di tocilizumab sulla disfunzione multiorgano in pazienti COVID-19 ricoverati
Lo studio Efficacy of Tocilizumab on Patients With COVID-19, randomizzato in doppio-cieco, controllato vs placebo ha arruolato 243 pazienti con infezione confermata da sindrome respiratoria acuta grave da SARS-CoV-2, stati iperinfiammatori e almeno due dei seguenti segni: febbre (temperatura corporea > 38 °C), infiltrati polmonari o necessità di ossigeno supplementare per mantenere una saturazione di ossigeno superiore al 92%.
L’endpoint primario era rappresentato dall’endpoint combinato di tempo al decesso o all’intubazione.
Nello studio i soggetti sono stati randomizzati a TCZ (n = 161) o placebo (n = 82).
A 14 giorni, il 18,0% dei pazienti nel gruppo tocilizumab e il 14,9% dei pazienti nel gruppo placebo avevano avuto un peggioramento della malattia.
Il tempo mediano all’interruzione dell’ossigeno supplementare è stato di 5,0 giorni (95% CI, 3,8-7,6) nel gruppo tocilizumab e 4,9 giorni (95% CI, 3,8-7,8) nel gruppo placebo (P = 0,69).
Conclusioni di AIFA sui risultati degli studi clinici
Le differenze tra i diversi studi clinici randomizzati in termini di popolazione studiata (per gravità, trattamenti concomitanti e timing di inizio della terapia) e dei differenti outcome valutati (Angriman F. et al. 2021) rendono difficile una loro interpretazione complessiva. AIFA osserva che i setting in cui tocilizumab ha mostrato maggiore efficacia sono rappresentati da pazienti con COVID-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione sistemica.
Quindi si considerano candidabili al trattamento con tocilizumab i pazienti ospedalizzati:
- in condizioni cliniche rapidamente ingravescenti che ricevono ventilazione meccanica o ossigeno ad alti flussi da meno di 24/48 ore,
- in condizioni cliniche rapidamente ingravescenti che richiedono ventilazione meccanica non invasiva o ossigeno ad alti flussi, in presenza di elevati livelli di indici di flogosi (CRP≥75 mg/l).
L’utilizzo può essere inoltre considerato in pz ospedalizzati in rapida progressione clinica malgrado l’utilizzo di desametasone che richiedono un fabbisogno di ossigeno in rapido aumento pur senza necessità di ventilazione non invasiva o ossigeno ad alti flussi, e con elevati livelli di indici di flogosi (CRP≥75 mg/l).
Meta-analisi e revisioni di studi su tocilizumab per COVID-19
Una meta-analisi ha valutato 10 studi osservazionali per un totale di 1358 soggetti trattati (Malgie J et al. 2020). La qualità degli studi è stata considerata adeguata per 9/10 studi e i risultati hanno evidenziato, nel gruppo di soggetti trattati con TCZ, una mortalità inferiore del 12% rispetto al gruppo di controllo (95% CI 4,6%-20%), con un NNT, nel caso della stima più conservativa e aggiustando per l’eterogeneità, pari a 11.
Nella living systematic review Pharmacologic treatments for covid-19 patients, l’analisi (aggiornata al 11/04/2021) dei dati disponibili derivanti da RCT, compresi quelli dello studio RECOVERY, conferma un effetto protettivo di tocilizumb su outcome di mortalità (RR 0,89; 95% CI 0,82-0,97) e di tempo al miglioramento clinico (RR 1,27; 95% CI 1,13-1,43).
La meta-analisi Selvaraj V, Khan MS, Bavishi C, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with COVID-19: A Meta Analysis of Randomized Controlled Trials. Lung. 2021 May 29:1–10. doi: 10.1007/s00408-021-00451-9. Epub ahead of print. PMID: 34050796; PMCID: PMC8164079 ha preso in considerazione 9 studi randomizzati controllati per un totale di 6490 soggetti inclusi: 3358 soggetti trattati con tocilizumab e 3132 trattati con cure standard/placebo. L’analisi aggregata ha mostrato un rischio significativamente ridotto di mortalità per tutte le cause (RR 0,89; 95% CI 0,80-0,98, p = 0,02) e progressione alla ventilazione meccanica (RR 0,80; 95% CI 0,71-0,89, p < 0,0001) nel gruppo trattato con tocilizumab rispetto alla terapia standard o al placebo. Inoltre, c’è stata una tendenza verso un miglioramento del tempo mediano alla dimissione ospedaliera (RR 1,28, IC 95% 1,12-1,45, p = 0,0002).
La revisione sistematica e meta-analisi Khan FA, Stewart I, Fabbri L, Moss S, Robinson K, Smyth AR, Jenkins G. Systematic review and meta-analysis of anakinra, sarilumab, siltuximab and tocilizumab for COVID-19. Thorax. 2021 Feb 12:thoraxjnl-2020-215266. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215266. Epub ahead of print. PMID: 33579777 ha incluso 71 studi (di cui 6 RCT) per un totale di 22.058 soggetti. Tocilizumab è stato studiato in 60 di questi studi. Nell’ambito degli studi prospettici, TCZ è risultato associato al miglioramento della sopravvivenza in un’analisi non controllata (unadjusted-RR 0,83, 95% CI 0,72-0,96; I2=0,0%). Nell’ambito delle valutazioni retrospettive, TCZ è risultato associato a una minore gravità utilizzando come endpoint una scala ordinale di severità della malattia (OR 1,34; 95% CI 1,10-1,64; I2=98%) nonché a un ridotto rischio di morte (AdjHR 0,52, 95% CI 0,41-0,66, I2=76,6%). Tuttavia gli studi retrospettivi erano gravati da una rilevate eterogeneità che rende difficilmente interpretabili i risultati ottenuti.
La revisione sistematica e network meta-analysis (NMA) Kim MS, An MH, Kim WJ, Hwang TH. Comparative efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of COVID-19: A systematic review and network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Dec 30;17(12):e1003501. doi: 10.1371/journal.pmed.1003501. PMID: 33378357; PMCID: PMC7794037 ha inoltre valutato sistematicamente l’efficacia comparativa e la sicurezza degli interventi farmacologici per COVID-19 e il livello di evidenza alla base di ciascun regime di trattamento in diversi contesti clinici. Ha incluso 110 studi (40 RCTs e 70 studi osservazionali). Nelle analisi che includevano anche gli studi osservazionali, TCZ si associava a una ridotta mortalità sia nel setting di soggetti non ricoverati in terapie intensiva (OR 0,43, 95% CI 0,30 to 0,60; p < 0,001), sia nei soggetti con malattia di grado severo (OR 0,62; 95% CI 0,42 to 0,90; p = 0,012).
